近日，中国药监局药物评审中心发布了首个模型引导的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD）的指导原则(征求意见稿)（http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=2bd8ee6adf9e111f），原则中对MIDD基本理念、药物研发中心扮演角色、模型分析类别以及模型分析的实施流程均做了比较详细的描述。下面我就和大家看看新鲜出炉的指导原则中都包括哪些内容。
什么是MIDD？
基于模型的药物研发(MIDD)是一种方法，利用来自临床前和临床暴露数据、生物学和统计学模型来指导药物开发和决策。
它旨在整合来自不同数据源的信息，通过Modeling & Simulation产生不能或不可能通过实验获取的信息从而帮助减少不确定性和降低失败率。
MIDD可应用于药物研发的各个阶段，从非临床到首次临床数据转化到药物上市后获利分析，从企业内部研发决策到监管部门提出意见都可以看到MIDD的身影。
图1. MIDD在药物研发生命周期中的应用示意图
引自《模型引导的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD） (征求意见稿)》
MIDD包含哪些关键点？
如何充分了解药物、疾病、药物如何影响生物体，以及生物体如何对药物作出反应并且通过模型对数据定量描述？
我们在药物研发过程中会产生很多数据，观测数据通过计算和统计可以得出一些结果。这些结果我们称之为观测结果。如果基于这些数据建立模型，通过Modeling & Simulation进行虚拟试验模拟，才是对数据最大的利用。常用的模型种类包括但不限于：群体药代动力学（Population pharmacokinetics, PopPK）模型、药代动力学/药效学（Pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）模型、剂量-暴露量-反应关系（Dose-exposure-response relationship）分析、基于生理的药代动力学（Physiologically based pharmacokinetics, PBPK）模型、疾病进展模型（Disease progression model）、基于模型的荟萃分析（Model-based Meta-analysis, MBMA）等。
利用这些知识来解决与药物开发或临床使用有关的问题
MIDD已被应用于预测临床结果、为临床试验设计提供信息、支持有效性证据、优化剂量、预测产品安全性以及评估潜在的不良事件。目前，在FDA，90%以上批准药物都能看到MIDD的身影。特别在一些特使人群药物研发领域，如儿童用药，基于对生理学和疾病病理学的深刻理解，MIDD方法在儿科药物研发领域开辟了新的空间。
MIDD基本流程
指导原则中提到MIDD基本流程：质量控制→模型假设→模型验证→基于模型的分析计划→基于模型的分析报告，其中：
质量控制：从数据、人员和流程上，保证完整性、专业性和可追溯性，把控整个MIDD分析流程的质量。
模型假设：模型假设是模型分析的重要部分。需关注模型假设可能带来一定的不确定性。模型的假设应在符合生理学、药理学以及疾病进展基本特征的基础上提出，应具有科学性和合理性。
模型验证：选择合适的方法对所建模型的可靠性和稳健性进行评价，是模型分析的重要步骤
基于模型的分析计划：型引导药物研发的整体计划，包括拟定的临床研究计划、拟收集的数据、以及模型分析计划等
基于模型的分析报告：模型分析结果如拟作为药物注册上市的支持性证据，应提供完整的分析报告，可参考原则中分析报告常用结构：
引自《模型引导的药物研发（Model-Informed Drug Development, MIDD） (征求意见稿)》
MIDD利好？
充分利用MIDD作为药物开发战略的组成部分能够为公司带来重大的商业、科学和临床价值。M&S有能力影响药物开发过程的每一个阶段，包括将特定药物推向市场的收益最大化所做的商业决策。例如，M&S可以通过降低投入、评估药物安全性和有效性、预测首次临床剂量、精准给药等方面创造价值。下面表格总结了M&S价值驱动力和产生的利好，但它的全部益处还没有被充分理解、量化以及在药物开发过程的更多方面加以利用。
MIDD前景如何？
作为药物研发的一部分，制药行业一直在积极使用MIDD方法来辅助内部决策。此外，监管部门也积极将 MIDD方法应用于监管决策。在MIDD分析方法和原理方面逐渐有了令人兴奋的进步，让我们能够比过去更多地利用全部资源和数据。持续的创新将为提高MIDD在药物开发中的应用价值提供更多可能。
目前美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和日本药品和医疗器械管理局(PMDA)等主要国家和地区都已经在MIDD上积极实践，我们国家起步虽然较晚，但最近几年也是跟紧脚步，这些努力预示着MIDD方法在中国广泛应用和实践的好兆头。
创腾科技为MIDD所做的准备
目前，创腾科技为大家提供了Phoenix系列产品、Trial Simulator临床试验模拟器等产品。
Phoenix WinNonlin：PK/PD数据建模以及非房室模型分析标杆软件；
ü 可以进行个体建模和模拟，也可以通过非房室模型分析模拟的丰富数据。
Phoenix NLME：群体PK/PD数据建模和模拟的图形化操作软件；
ü 相对于竞品，具有图形化和人性化操作模式、同步输出常用诊断图形、集成协变量筛选以及模型验证组件等优势，可帮助您在Phoenix统一平台完成大部分数据处理和结果报告的工作。
IVIVC Toolkit：体内体外相关性分析工具；
ü 可通过建模的方式建立体外溶出和体内PK数据之间相关性引，可达到加速制剂研发、豁免临床试验等目的。
Trial Simulator：试验模拟器
ü 强大、灵活和直观的临床试验模拟工具，通过设定药物模型，模拟不同的试验方案，结合图形化和统计分析，从而优化下一阶段的方案设计。
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「Intercept制药公司」一家新兴的全球生物制药公司，需要开发一种奥贝胆酸(OCA)的给药策略，用于治疗原发性胆道胆管炎(PBC)患者。Certara科学家使用Phoenix NLME建立了一个生理PK模型来定义有或无肝损害的PBC患者OCA全身和肝脏暴露之间的关系。建模结果证实了OCA给药方案对PBC患者的安全性和有效性。
案例二： NLME & Trial Simulator: M&S优化药物III期试验设计来帮助获得FDA批准（1）
建模和模拟(M&S)正在改变药物开发以及药物如何接受监管审查的方式。Certara公司旗下的Phoenix NLME和Trial Simulator等定量药理学相关软件利用动物试验和临床试验现有数据建模，通过模拟减少不确定性，提高药物研发效率和生产力，并为赞助公司的药物研发做出更具成本效益的决策。
案例三： Phoenix NLME & Trial Simulator设计III期试验来帮助获得FDA批准 （2）
M&S在药物开发和监管申报中扮演着越来越重要的角色。在本案例中，Phoenix NLME和Trial Simulator扮演了重要角色，通过模拟评估了III期试验复杂的适应性设计，并在其中选择一种符合FDA要求并最有可能成功的设计。经过优化的研究设计使文中的口服睾酮产品获得批准，目前已将该药物投放市场。
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Phoenix NLME专为当代科学家设计的现代化PK/PD建模软件
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