声明：本文翻译自Certara公司网站。

原文链接：https://www.certara.com/blog/using-phoenix-nlme-trial-simulator-to-design-a-phase-3-study-to-obtain-fda-approval/

在上一篇的推文中，我们介绍了建模与仿真（M&S）如何改变药物的开发模式，以及软件如何利用现有数据提高药企药物开发的效率和生产率。

Clarus Therapeutics是一家专门从事男性健康的小型制药公司，该公司正在开发一种口服睾酮（后续用T表示）替代产品，用于睾酮缺乏症男性。Clarus需要优化他们的III期研究设计，以满足FDA对疗效和安全性的要求。通过此篇推文更加详细的了解Certara科学家如何使用M&S设计 III期试验，以帮助Clarus获得FDA对其产品的批准。

使用群体PK建模建立稳健模型

Certara使用Phoenix NLME整合之前做的的II/III期得研究数据，开发了一个群体PK模型，以确定影响T浓度的协变量。最佳的基础结构模型（Base Model）为一级吸收和滞后时间（Tlag）的1房室PK模型。模型中的CL/F（清除率）和Vc/F（分布容积）均加入了以患者体重为基础的异速生长函数。图1为模型示意图，包含了受试者的个体间变异（Inter-Subject Variability）以及场合间变异（Inter-Occasion Variability），场合间变异即同一个体的浓度在不同随诊周期之间的变化。

图1 Phoenix NLME中的群体PK模型示意图

为了验证群体PK模型，Certara使用了视觉预测检验(VPC)，检验观测数据不同时间点的第5%、50%和95%百分位数是否落在相应的预测百分位数的95%置信区间（CI）内。结果表明高浓度（95%百分位）和平均浓度（50%百分位）预测可靠，此二者分别表示该模型可以对安全性相关的最大浓度（Cmax）和与疗效相关的Cavg进行了充分的预测。较低的浓度（5%百分位）预测不佳，可能与数据中低浓度具有较高的不确定性有关，这在本案例中不是一个大问题，因为我们只对疗效和安全性（中高浓度）更感兴趣。模型验证结果为下一步进行试验模拟时使用该群体PK模型提供了足够的支持。

使用Trial Simulator修改原始剂量滴定方案

第一步是确认输入的模型有效。在确证模拟中，Certara在第30天和第60天使用PK密集采样，并根据给药后4-6小时后采集的样本（单个样本）结果进行滴定。同时用验证后的群体PK模型（将观测值与预测值进行比较）准确预测了Cmax和Cavg离群概率。

第二步是直接验证Day90的终点来比较当前的自适应设计（图2）和候选设计。虽然模拟的Cmax高于观测的Cmax，这意味着该模型偏保守（过度预测），但是也可以用于本案例（因为Cmax是和安全性相关的，预测Cmax偏高也是可以的）。

接下来，Certara使用Trial Simulator模拟在Day90的结果（疗效和安全性）的差异，结果显示从试验设计的4个方面修改后的模拟结果是不同的（图2）。Trial Simulator的一个重要功能是，可以通过创建不同的场景，在不改变原始总体设计的情况下模拟单一参数改变的不同情况，这使得通过模拟来比较不同的设计可能产生的结果变得非常容易。

图2 Clarus Therapeutics提出的III期研究设计

对试验设计有影响的4个方面

1) 起始剂量

提出的研究设计是从Day0开始起始剂量为200 mg，每日两次（BID）。当起始剂量从200mg  BID降低到150mg BID时，这种改变只能略微提升预测的达到疗效目标的能力，而预测的达到安全性目标的能力却有很大提升。相比之下，100 mg 的起始剂量有相当大比例的受试者血清Cavg（疗效）低于300 ng/dL的常规下限。

2) 药代动力学采血时间窗

结果表明，将”单个样本”的PK收集时间窗口由4-6h更改为3-5h，可以在不影响疗效达标前提下大幅提高安全性（Cmax）达标的能力。

3) 进行剂量滴定或者调整的药物浓度范围

将250 -1100 ng/dL的滴定界限降低到250-700 ng/dL，可在不改变疗效的情况下显著提高安全性。降低上限(如700 ng/dL) 不会降低疗效达标的受试者比例，但是对于提高受试者安全性达标的比例却至关重要。

4) Day42和Day84滴定剂量调整

原来计划的Day42和Day84调整剂量是100 mg每次。然而，在评估了以上3个因素之后，两个剂量滴定点调整剂量改变为50 mg每次，提高安全性的同时，保持疗效接近理想水平。

图3 Trial Simulator评估修订后的III试验设计

结语

经过优化的研究设计使该口服睾酮产品获得批准，目前Clarus Therapeutics已经将该药物投放市场。M&S在药物开发和监管申报中扮演着越来越重要的角色。在本案例中，Phoenix NLME和Trial Simulator扮演了重要角色，通过模拟评估了III期试验复杂的适应性设计，并在其中选择一种符合FDA要求并最有可能成功的设计。

更多详细细节可以观看在线研讨会录制视频，地址：https://www.youtube.com/watch?v=ojklUXd2gPw

原文作者：Nastya Kassir