研究背景
IL-17A和IL-17F是两种由Th17细胞分泌的促炎症细胞因子，它们通过结合IL-17RA和IL-17RC受体复合物，激活下游的信号通路，诱导多种细胞产生炎症介质，从而参与一些免疫介导的炎症性疾病的发生和发展。抑制IL-17A和IL-17F的活性，可能是治疗这些疾病的有效策略。
抗体是一种由B细胞分泌的球蛋白，能够识别和结合特定的抗原，在免疫系统中发挥着重要的作用。抗体也是一种重要的生物药物，可以用于治疗多种疾病，如癌症、自身免疫性疾病、传染病等。已有两种抗IL-17A单抗ixekizumab和secukinumab上市，但是这两种抗体对一些患者无效或失效，可能是因为它们不能同时中和IL-17F，而IL-17F在一些情况下也具有促炎作用。因此，开发一种能够同时中和IL-17A和IL-17F的抗体，可能会提供更好的治疗效果。
图1. 抗体药物同时中和IL17-A和IL17F同型二聚体以及异型多聚体的示意图
（来源：doi: 10.3389/fimmu.2020.01894）
然而，抗体的研发过程是复杂而耗时的，需要经过多个步骤，如抗体的发现、筛选、优化、表达、纯化、表征等。因此，如何提高抗体研发的效率和质量，是一个亟待解决的问题。
解决方案
创腾科技的MaXFlow的创新平台，可以利用人工智能（AI）和分子模拟等先进的计算技术，为抗体研发提供强大的支持和辅助。MaXFlow是一种基于云计算的平台，它可以为用户提供一站式的抗体研发服务，包括抗体的设计、预测、评估、优化等功能。MaXFlow的核心优势是它可以将AI和分子模拟的技术相结合，形成一个高效而准确的抗体研发流程。
图2. MaXFlow平台中结合AI和分子模拟的人源化抗体亲和力成熟工作流
本文将以一个具体的案例来介绍MaXFlow在抗体领域的应用：将一种只能高效中和IL-17A的抗体496.g1改造为496.g3，获得Bimekizumab-可中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗体。为了实现这个目的，我们可以使用MaXFlow的以下功能：
1、抗体序列注释：
首先，输入抗体496.g1的序列，并利用抗体序列注释功能，确定其序列的功能，并识别其互补决定区（CDR区），即抗体的活性部分。支持多种不同的编码系统。
图3. MaXFlow抗体序列注释功能
2、抗体人源化预测：
我们可以利用抗体人源化预测功能，根据序列注释结果，选择性突变恒定区，对抗体496.g1的序列进行改造，使其更接近人类的抗体序列，同时保留抗体的亲和力和特异性。该功能基于BERT框架的深度学习模型，可以指导抗体序列的设计，提高抗体的安全性和免疫原性。
3、抗体建模：
根据人源化后的抗体496.g3的序列，即可构建抗体结构。该功能还可基于不同的模板，如IgG1、IgG2、IgG4等，进行不同尺度的抗体建模，并利用深度学习技术对抗体的CDR区进行构象优化。
图4. MaXFlow抗体建模可视化UI
4、抗体-抗原对接：
利用抗体-抗原对接功能，模拟抗体496.g1、496.g3与IL-17A和IL-17F的结合过程，搜索其相互作用的结合模式。这个功能支持对抗体CDR区和抗原位点进行限制，并支持非标准残基的保留。可以发现，抗体496.g3的结构与抗体496.g1的结构非常相似，但是突变后抗体496.g3的精氨酸分别与IL-17A和IL-17F形成了额外的氢键相互作用。
图5. MaXFlow抗体-抗原对接结果
5、分子动力学模拟：
这个功能可以分析抗体-抗原复合物的动力学行为和稳定性。这个功能可以基于不同的力场，如AMBER、GROMOS、OPLS等，对抗体-抗原复合物进行长时间的运动模拟，并计算其动态特征，如均方根偏移（RMSD）、均方根波动（RMSF）、二级结构变化等。还可计算MM-PB/GBSA结合自由能，评估抗体亲和力。
表1. MaXFlow结合自由能计算结果
6、抗体亲和力成熟：
利用抗体-抗原复合物结构，可以实现基于深度学习和相互作用的抗体结构改造。这个功能可以对抗体的CDR区进行突变，以提高抗体的亲和力。支持联用分子动力学模拟进行结合自由能计算、丙氨酸扫描和能量分解计算，以进行评估和验证。
图6. MaXFlow抗体CDR区优化计算结果展示
本文使用MaXFlow人工智能和分子模拟平台，以抗体氨基酸序列496.g1为输入，实现了对序列改造的指导和理论验证，最终获得了Bimekizumab-可中和IL-17A和IL-17F的新型人源化IgG1抗体。这种抗体不仅可以同时中和IL-17A和IL-17F，从而提供更广泛的抗炎作用，而且可以提高抗体的亲和力，从而提供更持久的治疗效果。MaXFlow结合了AI+分子模拟的智能引擎，提供了加速抗体药物设计的研发新范式。
