控制害虫最快最有效的方法是使用杀虫剂。然而，随着农药抗性的积累和新农药快速生产的困难，通过新的合成方法创造新农药具有重要意义。在本研究中，作者报告了通过同源建模和虚拟筛选这种计算机辅助药物设计的方法得到了两种磺胺类先导化合物。在此基础上，以对氯甲酚（p-chlorocresol）为原料，通过酯化、磺化、磺化酰胺化和酰胺化四个步骤合成了先导化合物。通过对先导化合物的优化，合成了71个衍生物，并采用浸叶法对其杀虫活性进行了评价。值得注意的是,七个磺胺类药(5a,5g,5h,5m,6b,6g,6m)具有优良的杀虫效果,通过构效关系以及分子对接解释了这些候选分子与受体之间的结合模式,为这些候选杀虫剂后续发展提供了理论支持。
同源建模（Homology modeling）是利用信息技术的手段，可以直接从蛋白的一级结构（氨基酸序列）预测蛋白质的高级结构（主要为三级结构）。人们可以通过使用一个或多个已知结构的蛋白（模板蛋白，template）来构建未知结构蛋白（目标蛋白，target）的空间结构。Discovery Studio为用户提供了一整套利用Homology Modeling方法自动预测蛋白质空间结构的工具。用户只需要提供蛋白质的氨基酸序列就可以轻松完成同源模型的构建及模型可信度评估的工作。
分子对接（molecular docking）是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，药靶相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，共有四种对接程序，包含Libdock、CDOCKER、FlexibleDocking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。
ref：J. Agric. Food Chem；IF=4.192
链接：DOI: 10.1021/acs.jafc.0c02153
21世纪，稳定和高产的作物生产对不断增长的世界人口是必要的。目前，农药的使用仍是控制农业害虫造成的粮食减产问题最迅速、最有效的手段。鉴于农药抗性的不断增强和主要有以下几种:(1)直接合成化合物或替代品;(2)随机筛选;(3)衍生方法。直接合成的重点是获得相容性好的天然产物作为模板，通过化学修饰获得仿生新型农药。随机筛选利用现有的知识和经验发现新的结构和目标。衍生方法跟踪最新的农药文献，以修改具有生物活性的分子结构，开发新的活性衍生物。综上所述，传统的农药开发新农药的方法是在已有活性化合物的基础上进行随机筛选或修饰，也存在开发周期长、投资大、难以发现新的化学结构、成功率低等弊端。因此，近年来出现了许多新的农药创造方法，其中最具代表性的是计算机辅助药物设计(CADD)。基于已知的结构农药受体或配体, CADD可以通过生物设计产生理论上的活性分子, 从而确定一些候选先导化合物。这种方法可以减少筛选化合物的数量，提高先导化合物发现效率，从而促进候选药物的发现。
图一 计算机辅助药物设计创造新农药的过程
在作者的前期工作中发现celangulin V是对Mythimna separata Walker具有良好杀虫活性的代表性的二氢琼脂多糖衍生物。通过研究发现celangulin V的作用靶点是V-ATPase的H亚基。基于上述实验结果，通过Discovery Studio中的同源建模对Mythimna separata Walker V-ATPase亚基H进行建模，基于Libdock，筛选Specs数据库，发现两个高分化合物(3h和3i)为先导化合物。通过优化先导化合物，合成了71个衍生物，并对其杀虫活性进行了测试。
图二 a)同源建模的结果，b) celangulin V与结合位点site17的相互作用，
c)筛选得分最高的两个分子3h和3i
生物测定表明，5g(0.471mg/mL), 5h(0.904 mg/mL), 5m(0.293mg/mL),6b(0.985mg/mL),
6g(0.707mg/mL),6m(3.464mg/mL) 的LC50值相对于对照组celangulin V(23.9mg/ml)要低一到两个数量级,表明其杀虫活动强于celangulin V。为进一步研究作用机制，通过Discovery Studio中的分子对接工具，将代表性化合物5g、5h和5m与V-ATPase H亚基对接。从图三可以看出，这些化合物能够与H亚基形成氢键，或者范德华相互作用。SO2NH和CYS282以及O和LYS283之间可能形成氢键。对于5g、5h、5m，丙炔片段与ALA278、HIS275、LYS232形成pi-烷基相互作用，苯环与ALA235、ILE236等形成pi-烷基相互作用。这些相互作用为化合物与受体的良好相互作用提供了稳定性。
图三 5g(a,d)，5h(b)，5m(c)，与V-ATPase H亚基2D相互作用图
总的来说，研究者在之前研究的基础上，通过同源建模和虚拟筛选，在计算机辅助药物设计的帮助下，获得了七个磺胺类杀虫剂候选分子(5a,5g,5h,5m,6b,6g,6m)。这些化合物有望成为新的杀虫剂。并且通过构效关系的分析和分子对接的研究，验证了磺胺类化合物的活性基团与其受体可能的结合模式，为后续农药的开发提供了理论支持。
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