北京大学来鲁华教授多年来致力于基于结构和基于系统的药物设计、蛋白质设计和生物分子识别机理研究，本次在大会上分享的报告主题为《人工智能助力药物全新设计》。

报告中，来教授首先介绍了近年来团队基于深度学习发展的一些代表性方法，包括DL-DILI、DL-AOT、DL-CYP、AutoSynRoute等。接下来，来教授重点介绍了基于结构的药物全新设计方法的优势与挑战。她谈到，当前应用比较广泛的虚拟筛选方法，效率比较高，但也存在一定的缺陷：结果会受限于数据库。基于结构的药物全新设计是在靶标结合部位或基于药效团模型通过片段组装或从头生长方法进行全新药物设计，该方法可以突破已知化合物的限制，在更大的化学空间发现新颖的活性化合物。来教授主要从巨大化学空间的高效率采样、化合物结合构象合理性、化合物的可合成性、高精度的打分函数、类药性及ADME/T性质、整体工作流程的效率等几个方面介绍了基于结构的药物全新设计方法存在的问题与挑战。

正是针对这些亟待优化的问题，来教授团队开发出了基于结构的全新药物设计方法 LigBuilder，实现了基于靶标结构的先导化合物从头生成和优化及多靶标药物从头设计，突破了程序设计分子难以合成的瓶颈，该方法在国内外已经有多例成功应用，但也存在一定缺陷：一是探索位置化学空间的能力有限，二是计算速度比较慢。

紧接着，来教授又介绍了国内外包括自己所带领的团队不断对基于结构的药物全新设计方法进行优化所做的大量探索与研究。最后，来教授总结了三点，第一，人工智能的发展为药物设计带来了新机遇；第二，物理模型与深度学习相结合将推动新一代药物设计方法的发展；第三，L-Net提供了一种端对端生成高质量类药分子及其三维结构的方法，deepLigBuilder基于L-Net与MCTS方法在靶标结合口袋中直接生成具有高结合能力的类药分子。

北京协和医院胡蓓教授

北京协和医院胡蓓教授多年从事新药的临床早期药物开发和生物转化研究，包括基于模型的药物开发和代谢物的寻找和鉴定。胡教授分享的报告主题为《大分子药物PBPK模型关键参数讨论》。

在报告中，胡教授首先介绍了大分子药物PBPK模型的研究背景，她谈到，单克隆抗体药物是市场上最畅销和增长最快的治疗药物之一，适用于许多重大疾病领域，包括癌症、自身免疫性疾病、传染病、代谢性疾病和心血管疾病。mAb的亲和力高、特异性强，因此mAb与靶分子的相互作用往往会导致非线性PK，此时用异速生长放大法等跨种属比放方法无法很好地进行预测。近年来Simcyp、GastroPlus和PK-Sim已经将抗体PBPK模块合并到其商业软件包中，对于缺乏资源或专业知识自行开发完整模型的用户来说，是预测抗体PK/PD的有用工具。一些研究者使用“最小”PBPK模型用于抗体PK预测，模型中并不包含大量的组织隔室，而是将结构减少到只包含分布关键部位(如肿瘤)的灌注、渗透性等，从而简化了整个模型结构。在MIDD指导的试验设计中使用经过验证的PBPK模型，可提高试验成功几率。目前PBPK模型的应用场景包括：模拟预测药时曲线或有效受体占据率；判断FIH剂量或有效剂量；预测正常组织的靶标占据率，预测潜在的毒性部位和毒性剂量；预测潜在的药物-药物相互作用。PBPK的应用贯穿了单抗整个发现和开发周期。

接下来，胡教授围绕PBPK模型开发的关键参数并结合PBPK在新药研发过程中的应用案例，对所涉及到的关键参数，包括吸收、分布、消除等相关参数，进行了详细探讨。最后总结了三点，第一，PBPK模型在单抗研发中的应用主要包括“可成药”靶标的识别、从可能的分子库中选择先导化合物、药代动力学及分布预测、跨种属PK外推、预测潜在的药物-药物相互作用等；第二，PBPK模型的关键参数主要包括从注射部位通过淋巴管进入系统的吸收量、存在于淋巴管和淋巴结细胞中FcRn的表达、细胞旁孔径、等电点 vs PPC、药物与靶点结合刺激的靶标内吞等，只不过一些关键参数不易获得，会影响PBPK模型的预测性；第三，预测潜在的药物-药物相互作用方面，抗VEGF治疗对肿瘤血管体积、血浆流速、淋巴流速和血管通透性影响的信息，预测抗血管生成治疗对mAb处置的影响。使用该模型的模拟能够很好地预测在抗血管生成治疗后观察到的抗CEA单抗肿瘤中暴露的减少。结合抗体处置PBPK模型和小分子药物处置PBPK模型，可以预测抗体-药物偶联物PK及ADC的小分子成分可能对转运体或酶介导的DDI的敏感性(无论是受变药还是促变药)。

江苏恩华药业苏州药物研究院蒋钰院长

江苏恩华药业股份有限公司是国内专注于中枢神经药物的上市企业，集研发、制造、营销于一体，目前13个产品市场占有率全国第一，是国家精麻药品定点生产企业。在研产品立项批件40余项，居行业首位。江苏恩华药业苏州药物研究院院长蒋钰分享了主题为《CADD在中国创新药研发中应用的探索》的精彩报告。

蒋院长在报告中结合近几年国内外新药研发现状和差异，谈到当前国内新药研发特点是以me too, me better的改良型新药为主，其特征是药理机制明确，参比化合物多，模型多，相关数据多。

在谈及新药研发模式时，蒋院结合亲身经历分享了一个传统新药研发案例，在历经7年的艰苦探索之后，由于未知原因的临床副反应，项目终止在在II期临床！蒋院指出传统新药研发的特征是“三个10”：10年周期，10亿美元，10%成功率。近年来，随着研发周期延长和研发成本飙升，新药研发的成功率不升反降，传统的新药研发模式难以持续。而以CADD、基因组学等为代表的新型研发模式的涌现与成熟，为新药研发带来了新契机！

蒋院介绍，恩华苏州研究院搭建了成熟的CADD平台，该平台依托创腾科技的iLabPower研发数字化创新平台，利用专利算法和模型，可以有效地开展改良型新药临床前研究。随后，蒋院分享了恩华苏州研究院在改良型新药项目NH100中，有效利用CADD成功翻越PCC优化路上的三座大山，最终以超高效率，超低成本得到新PCC的精彩案例，该案例生动展示了CADD在数据分析和属性预测方面的强大能力。最后，蒋院总结到，深度学习有机地结合CADD+大数据，可能显著地提高改良型创新药的研发效率，另外，选择比努力更重要！