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产品名称(英文):Discovery Studio

产品名称(中文):药物发现与生物大分子计算模拟平台

软件厂家:BIOVIA

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产品简介:

Discovery StudioTM(简称DS),是业界第一个基于Windows系统,在统一的工作界面下,集成了所有药物设计与生物大分子计算方法与模拟工具的软件平台

  • 产品详情
  • 常见问题

   


      Discovery Studio™(简称DS),基于Windows/Linux系统,面向生命科学领域的新一代分子建模和模拟环境。它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家,应用于蛋白质结构功能研究,以及药物发现。为科学家提供易用的蛋白质模拟、药物的设计与优化工具。通过高质量的图形界面、经多年验证的科学算法以及集成的环境,DS将实验数据的保存、管理与专业水准的建模、模拟工具集成在一起,为研究队伍的合作与信息共享提供平台。


 

Discovery Studio的主要模拟功能包括:

  •   生物大分子:蛋白/核酸的序列分析、蛋白进化分析、蛋白质三维结构的预测与模拟、蛋白质结构表面电荷分析及pKa值预测、膜蛋白的结构预测与模拟、抗体结构的预测与模拟、蛋白理性设计、虚拟氨基酸突变、二硫键预测、虚拟丙氨酸扫描、虚拟饱和突变、蛋白聚集效应预测、抗体的设计与优化、抗体人源化、抗体亲和力成熟、酶的设计与优化、核酸的设计与模拟、蛋白-蛋白(核酸/多肽)相互作用预测、蛋白-小分子相互作用预测、X-ray晶体结构解析等;

  •   计算化学:分子力学计算和分子动力学模拟、拉伸分子动力学模拟、量子力学/分子力学(QM/MM)计算等;

  •   基于靶标结构药物设计:基于靶标结构的化合物虚拟筛选、全新药物设计、me too/me better药物设计、药靶作用机制解释、分子对接、基于片段的药物设计与改造等;

  •   基于配体药物设计部分:完全基于配体的药效团设计、基于配体-受体复合物的药效团设计、化合物数据库的构建和筛选、药效团数据库的构建与保存、基于药效团数据库的反向找靶、定量构效关系分析(QSAR/QSPR)、构效关系分析(MMP)、虚拟组合化学库的设计与分析、类药性筛选、化合物构象搜索和分析、化合物ADMET性质预测等;
 
      基于上述模拟功能,Discovery Studio的应用主要涵盖药物、化学、生物三大学科,研究领域包括:疾病的发病机理研究、新药发现和设计、生物信息学、结构生物学、酶学、免疫学、病毒学、蛋白质工程、肿瘤研究、食品科学、环境毒理研究等。


Discovery Studio功能模块简介

基本界面和显示模块

  •  Discovery Studio Standalone

  •  Discovery Studio Visualizer Client

  •  Pipeline Pilot Server

  •  Discovery Studio Visualizer

  •  ActiveX Control

蛋白质模建及模拟模块

  •  DS MODELER

  •  DS Protein Refine

  •  DS Protein Families

  •  DS Protein Health

  •  DS Sequence Analysis

  •  DS Protein Docking

  •  DS Biopolymer

  •  DS Protein Aggregation

分子力学、分子动力学、分子力学/量子力学模拟模块

  •  DS CHARMm

  •  DS CHARMm Lite

  •  DS CFF (高级II类力场)

  •  DS MMFF (Merck Molecular Force Field)

  •  DS Analysis

  •  DS QUANTUMm

基于结构的药物发现和设计模块

  •  DS Flexible Docking

  •  DS LigandFit

  •  DS LibDock

  •  DS LigandScore

  •  DS CDOCKER

  •  DS GOLD interface

基于片段的药物设计模块

  •  DS Ludi

  •  DS De Novo Evolution

  •  DS MCSS

  •  DS Grow Scaffold

  •  DS Replace Fragment

基于药效团的药物发现和设计模块

  •  DS Catalyst Conformation

  •  DS Catalyst Hypothesis

  •  DS Catalyst Shape

  •  DS Catalyst Score

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore (SBP)

  •  DS Catalyst DB Build

  •  DS Catalyst DB Search

  •  DS De Novo Ligand Builder

  •  PCDB (PharmaCoreDB)

  •  PharmaDB

基于小分子的药物发现和设计模块

  •  DS QSAR,DS QSAR+

  •  DS MMP

  •  DS DMOL3 Descriptor

  •  DS Library Design

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

生物大分子X-ray晶体结构解析模块

  •  DS X-RAY

 

基本界面和显示模块

  •  Discovery Studio Standalone

可视化界面,是利用Discovery Studio软件进行分子设计和模拟的基础,支持“服务器(server)-客户端(client)”安装在同一台机器上的运行模式。与Pipeline Pilot Server结合在一起,提供化学/生物学数据显示、动态变化展示、三维作图、动画的输出等显示功能,及许多其它模拟分析功能,如三维分子的构建、受体结合口袋的快速显示、分子间2D/3D相互作用的分析与现实、基于MMP方法的SAR分析、基于药化反应进行化合物的片段生长、基于电子等排体替换的化合物骨架跃迁以及二硫键突变位点预测。

 

  •  Discovery Studio Visualizer Client

“服务器(server)-客户端(client)”运行模式中、客户端的可视化界面,用于访问和使用服务器端的Discovery Studio软件。必须与服务器端配置的Pipeline Pilot Server协同工作,为用户提供数据、工作流程和计算资源的共享。

 

  •  Pipeline Pilot Server

软件的计算服务器端。

 

  •  Discovery Studio Visualizer

免费的分子结构显示和分析软件,包含Discovery Studio Visualizer Client的部分显示功能,但无法与计算服务器Pipeline Pilot连接。此产品通过注册下载获得。

 

  •  ActiveX Control

免费的分子三维结构显示插件。适用于Windows环境,该插件可以帮助用户在IE、Powerpoint中直接显示和分析分子的三维结构。此产品通过注册下载获得。

 

蛋白质模建及模拟模块

  •  DS MODELER

只要给出未知结构序列与另一个已知三维结构且具有一定同源性的蛋白,利用工业标准的快速同源模建方法,便可自动并快速预测蛋白结构。可预测的蛋白结构类型包括酶、抗体、跨膜蛋白。对于靶标发现及蛋白家族功能结构分析,MODELER是一个理想的解决方案。用MODELER还可以模拟蛋白突变,进行loop区模建及基于结构的比对并构建有配体结合的蛋白结构模型。结合Sequence Analysis模块,可以全自动完成抗体Fab区、Fv区以及全长抗体结构的模建。结合Discovery Studio里模拟及以结构为基础的药物设计的功能模块,用MODELER还可以深入研究蛋白结构及功能的关系。同时,MODELER程序支持并行计算。

 

  •  DS Protein Refine

利用CHARMm对模建好的蛋白质进行侧链和loop区的优化,提高蛋白同源模型的准确性。

 

  •  DS Protein Families

分析蛋白家族蛋白序列的保守模式以及在三维结构上保守残基的位置,可以在分子水平上更好地了解到蛋白功能机制。Protein Families简单易用的流程(protocols),也可一步步地引导用户进行分析,从蛋白家族的序列或结构比对,到进化踪迹分析。而进化踪迹分析包括用分层聚类的方法来建立蛋白家族系统树(phylogenetic tree)图以及把这些得到的功能注释信息画到三维结构上去。进行序列比对时,允许根据需要对比对结果添加约束,提高活性部位关键残基的比对效果。

 

  •  DS Protein Health

蛋白质三维结构合理性评价工具。Protein Health模块运用Profiles 三维方法,通过将三维结构的结构环境与特定氨基酸残基的优先外界环境相比较,获得相关结构性质与氨基酸序列信息之间的关系。通过Protein Health模块的分析,用户可以方便快速地找到蛋白质结构中不合理的区域。

 

  •  DS Sequence Analysis

与功能已知的其它蛋白序列进行比对,是确定蛋白生物功能的第一步。用Sequence Analysis可以让用户使用BLAST及PSI-BLAST算法来搜索本地数据库或者NCBI网上数据库,确定蛋白序列的同源区域。搜索结果在交互的报告格式里显示以方便进行进一步的分析及在其它Discovery Studio模块里面的使用。基于上述分析序列分析结果,可以进行进化树的构建和分析。Discovery Studio同时还支持抗体序列的注释功能、种系基因V基因和J基因的识别功能,以及基于蛋白序列进行蛋白翻译后修饰位点、抗原线性表位的预测功能和蛋白分子量、等电点、净电荷等生物物理学性质的计算功能。

 

  •  DS Protein Docking

快速而准确的蛋白-蛋白(核酸/多肽)复合物结构预测工具。Protein Docking采用经典可靠的ZDOCK算法预测蛋白-蛋白复合物结构,共包括ZDOCK、ZRANK、RDOCK三个计算模块。ZDOCK用于蛋白-蛋白刚性对接,ZRANK用于对ZDOCK得到的结构进行基于能量的重打分,RDOCK则基于CHARMm能量最小化方法优化ZDOCK得到的结构。Discovery Studio中还提供对ZDOCK结果进行包括聚类分析在内的分析功能,帮助用户方便快速地缩小范围,锁定感兴趣的复合物结构。

 

  •  DS Biopolymer

DS Biopolymer模块整合了Delphi功能,为用户提供操作简单易学且实用的模型搭建以及生物大分子静电势分析工具。DS Biopolymer可用于搭建和修饰蛋白质和小肽分子、将蛋白质复合物分成不同的组分、快速产生肽类或蛋白质分子的性质分析报告、计算蛋白的静电势分布和溶剂化能以及蛋白氨基酸残基pKa值、计算蛋白偶极矩随pH的变化、评估蛋白质的溶解性和黏度。DS Biopolymer产生的小分子以及生物大分子模型可以在Discovery Studio其他模块中进行进一步的分析。

 

  •  DS Protein Aggregation

预测抗体、蛋白、多肽等生物类型的药物在制造、生产过程的聚集效应,从而确定其稳定性。通过预测影响蛋白自聚集的氨基酸位点,来进行氨基酸突变,从而实现蛋白设计与优化。

 

分子力学、分子动力学、分子力学/量子力学模拟模块

  •  DS CHARMm

工业标准的分子力学及动力学程序。基于哈佛的CHARMM模拟引擎,CHARMm不断开发升级并增加最新的功能。利用经典而强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场,进行分子动力学模拟,动态研究蛋白、核酸、糖类、脂质、多肽、小分子及相应的复合物等多种分子在不同环境和状态下的热力学及动力学特性。为了研究时间尺度更广的生物学过程,DS CHARMm还支持拉伸分子动力学模拟,可动态研究配体的去结合过程、通道蛋白中离子/配体的拉离过程以及蛋白的去折叠过程及构象的变化,预测受体-配体结合自由能。基于DS CHARMm还可以采用虚拟的丙氨酸扫描(computational alanine scanning)、饱和突变(Saturated Mutation)方法分析氨基酸突变对蛋白质热稳性、蛋白复合物亲和力的影响,从而快速高效地进行蛋白质设计与优化。在Discovery Studio中CHARMm也可应用于基于结构的药物设计模块。基于CHARMm的对接算法CDOCKER可以精确预测蛋白-配体相互作用关系。在此基础上,利用CHARMm还可以进行考虑药效团限制的分子对接。同时,通过熵的计算可以进一步提高MM-GBSA和MM-PBSA受体-配体结合自由能计算的准确性。用户可以使用CHARMm组件定制复杂的模拟流程,也可以将该流程与其它计算应用软件整合在一起使用。支持CHARMm、charmm36、charmm27、charmm22、charmm19力场,可模拟多种Poisson-Boltzmann (PB)和Generalized Born (GB)类型的隐形溶剂模型。支持并行计算。在DS4.0版本中又引入了NAMD模拟引擎,使得计算速度更快。

 

  •  DS CHARMm Lite

用CHARMm Lite预测配体与受体亲合力,可得到配体更加精确的打分及排序。CHARMm Lite也可用经过验证的CHARMm、CFF或MMFF力场及其它几个优化算法进行原位的配体优化,它的应用还可扩展到大量配体的高通量分析。所有的工作都可以在后台并行计算。

 

  •  DS CFF (高级II类力场)

第二类全原子力场,可以应用于蛋白、核酸、糖类、脂质、多肽等大部分生物分子及小分子结构的模拟研究。

 

  •  DS MMFF (Merck Molecular Force Field)

来自于从头计算和实验数据的第二类力场,专为准确处理构象能和非键相互作用而设计,用于配体或有机小分子的模拟研究。

 

  •  DS Analysis

分子动力学结果分析和显示模块。能够分析和显示分子动力学轨迹文件,包括对轨迹进行主成分分析、计算径向分布函数、原子间距离和角度等的变化分析、RMSD和RMSF的分析等。可以将分子轨迹文件以动态、曲线图和表格的方式表现出来。Analysis模块可以帮助用户很好地理解酶催化机制、受体激活以及细胞信号转导过程中分子构象与能量间的相互影响。

 

  •  DS QUANTUMm

使用量子力学/分子力学(QM/MM)方法可以从电子水平精确优化靶标蛋白-配体复合物中,结合位点处的构象和能量,计算精度高于单纯的力学优化。其中量化方法采用基于密度泛函理论的DMOL3程序,力学优化采用CHARMm。需要用户定义相应的QM区和MM区。

 

基于结构的药物发现和设计模块

  •  DS Flexible Docking

受体柔性对接工具(“Induced-Fit”对接工具),可以实现配体与受体双柔性对接,模拟配体与受体结合时的“诱导——契合”效应。Flexible Docking模块先对蛋白活性口袋的侧链产生多个构象,然后将配体对接到受体的活性口袋当中,最后对得到的配体-受体复合物结构进行优化。Flexible Docking最大的优势在于准确,可以精细地研究配体-受体的相互作用信息,适合于作用机理研究。需要DS CHARMm, DS LibDock, DS Catalyst Conformation, DS Protein Refine模块支持。

 

  •  DS LigandFit

基于形状匹配的分子对接程序,采用蒙特卡罗方法对小分子的柔性进行采样。LigandFit模块可以方便快速地将小分子化合物对接到生物大分子的活性位点中,是一个快速、灵活的分子对接程序,可以考虑配体结合取向、结合构象以及形状匹配等多种因素。LigandFit在高通量虚拟筛选时可并行计算。同时具有设置interaction filter的功能。

 

  •  DS LibDock

快速的分子对接工具,适用于对大规模数据库进行快速精确的虚拟筛选。LibDock根据小分子构象与受体相互作用热区(Hotspot)匹配的原理将这些构象对接到受体的结合口袋当中,其最大的优势在于速度快,可以并行运算,适合于进行大规模虚拟筛选,与DS Catalyst Conformation中的CAESAR等快速生成构象的方法结合使用更佳。

 

  •  DS LigandScore

采用经过验证的打分函数以及特定的描述符,评价受体-配体间的相互作用。通过对对接结果的分析,可帮助用户确定结合模式方面可能存在的问题,区分正确或错误的结合构象,把不同结合构象的配体依次排序以供筛选或合成使用。可自定义参数,可将所有设置保存并与其他使用者共享。LigandScore在高通量的虚拟筛选时也可并行计算。

 

  •  DS CDOCKER

是基于CHARMm的对接程序,采用soft-core potentials以及optional grid representation将配体分子与受体活性位点进行对接。首先采用高温动力学的方法随机搜索小分子构象,随后采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性位点区域进行优化,从而使对接结果更加准确。Dock Ligands (Pharmacophore Restraints and CHARMm)方法还可以在使用CHARMm力场进行对接的过程中考虑药效团的限制,这一功能的实现需要DS CHARMm和DS Catalyst Score的支持。

 

  •  DS GOLD interface

DS提供了GOLD程序的接口,并提供了设置interaction filter的功能。需要用户有GOLD软件才能使用。

 

基于片段的药物设计模块

  •  DS Ludi

全新药物分子设计工具。使用Ludi来发现新的具有潜在活性的化合物,可节省研究者大量的时间。Ludi强大的设计工具允许使用者在实验分析之前模拟筛选,并允许对已有的化合物进行改造。Ludi易于操作,它包含有drug-like片段库,同时也允许用户将自己的分子片段加入到片段库中。

 

  •  DS De Novo Evolution

在Ludi连接模式基础上发展而来的基于受体的小分子药物从头设计方法。在给定母核结构的情况下,DS De Novo Evolution可以自动地为研究人员设计潜在的与受体有高亲和力的小分子化合物,大大缩短了全新小分子药物发现及改造的周期。DS De Novo Evolution能够在一定分子骨架的基础上发现与受体结合位点结构和化学特征互补的全新小分子,并可以进行不同层次的优化,包括分子水平和片段水平,是设计Me-Better类药物分子的有力工具。

 

  •  DS MCSS

基于片段的药物设计工具。可以将多个分子片段同时对接进入蛋白质的结合位点,寻找片段的最佳结合位置区域,是强有力的全新药物设计工具,也可以用来表征和分析蛋白质结合位点处的特性。这一功能的实现需要DS CHARMm。

 

  •  DS Grow Scaffold

基于药化反应生长片段工具。能够选取配体分子中某个原子或者某一个基团作为反应位点,选取经典的药化反应进行片段生长,如:酰胺合成反应、醚合成反应。可选择性的采用MM-GBMV/SA模型优化配体分子和/或选取的部分蛋白分子侧链。最后根据蛋白口袋匹配特性枚举化合物并进行帕累托优化。通过这种方法设计得到的分子更易于实验合成。

 

  •  DS Replace Fragment

基于电子等排体替换的骨架跃迁工具。可以在有受体蛋白结构的指导下进行或者脱离蛋白结构的需要单独进行。可选择性的采用MM-GBMV/SA模型优化配体分子和/或选取的部分蛋白分子侧链。也可以选择性的采用用户自定义的分子描述符以基于结构相似性对分子进行排序和过滤。最后根据蛋白口袋匹配特性枚举化合物并进行帕累托优化。

 

基于药效团的药物发现和设计模块

  •  DS Catalyst Conformation

多样、完全且快速的构象模型生成工具,可以选择采用Polling或CAESAR算法,也可采用系统搜索或随机方法生成构象,生成的构象可用于产生药效团模型或进行数据库搜索。

 

  •  DS Catalyst Hypothesis

对一组化合物进行基于特性结构的比对并自动生成药效团模型的工具。这些特性结构包括亲疏水性基团、氢键给体/受体和正/负电荷基团等。产生药效团模型时如果提供具体的活性数据,可以产生3D-QSAR药效团并用之来预测新化合物的活性,如果在产生药效团的过程中考虑排除体积,从而引入受体占有空间位阻的信息,精修后得到的药效团模型可以提高预测能力;产生药效团模型时如果不提供具体的活性数据,可根据化合物和药效团叠合、匹配的情况对候选分子或三维数据库搜寻结果的活性进行定性的评价。对于已知受体-配体结合模式的晶体结构复合物,用户可以基于该复合物真实的相互作用特性直接产生具有选择性的药效团模型。

 

  •  DS Catalyst Shape

用一个特定化合物的形状作模板,确定可能与此模板具有相似形状的化合物。该模块是对基于化学特征药效团搜寻方法的一个有效补充。

 

  •  DS Catalyst Score

提供了分子和药效团之间比较、叠合的工具,快速地评价或排序实验得到的或数据库中的化合物。

 

  •  DS Catalyst Structure Based Pharmacophore (SBP)

基于受体结构产生精准的药效团模型。SBP从受体位点的特性直接得到相互作用位点图,并且将这个信息转化成适用于快速三维数据库检索的药效团模型。这些相互作用位点图还可以进行编辑、分类,以确保只有最重要的信息会被保留下来用于虚拟筛选。同时SBP中还可考虑受体活性位点处氨基酸残基的空间排布,使得通过虚拟筛选得到的分子不仅满足和受体结合位点化学特征上的互补,还可以在空间上很好地结合在活性位点空腔处。SBP引入了那些使用受体结构信息的最佳方法,这些方法已经在高通量筛选的实验环境中所使用。使用Catalyst SBP模块,用户可以方便地构建属于自己的药效团数据库。

 

  •  DS Catalyst DB Build

建立及管理化合物的三维结构数据库,与DS Catylyst DB Search可配合使用,用于基于药效团模型的化合物数据库虚拟筛选。

 

  •  DS Catalyst DB Search

基于药效团进行数据库搜索的工具,可以帮助科研人员查找到可能的先导化合物。这些可检索的药效团中包含了结合特征、形状以及特性约束等信息,将这样的药效团作为一个数据库的检索条件,在包含了成千上万分子结构的商业或内部数据库中进行查询。DS Catalyst DB Search在检索时还考虑了分子三维结构的柔性。

 

  •  DS De Novo Ligand Builder

药效团引导的全新配体构建工具。它采用一种新颖而独特的基于片段的药物设计方法(FBDD),片段放置的位置受药效团支配。这样产生的化合物不仅与蛋白活性位点互补,而且化合物之间的互补性有利于产生新的先导化合物。这个有力的工具能用于迅速产生许多包含与特定靶标结合必需特征的化合物。

 

  •  PCDB (PharmaCoreDB)

PCDB是由北京大学联合上海药物所、创腾科技有限公司和中国医学科学院药物所、四川大学及华东理工大学,共同推出的一个具有自主知识产权的,面向生命科学和药物研发领域的药效团数据库(该数据库的研发得到了国家863课题的资助)。PCDB 2.0提供了超过2300个基于靶标结构或活性小分子的药效团,并按照靶标类型、蛋白来源、相关疾病、治疗领域、生化类型等方面进行了分类,其中的大多数药效团都经过检查并根据需要进行手工修正,具有很高的可靠性。相关研究结果表明该药效团数据库可以很好地应用于活性分子的筛选、多靶标多配体结合研究、中药多组分协同作用机理研究等药物研究的热点领域,同时在发现现有药物的新用途方面也有很好的应用前景。

 

  •  PharmaDB

药效团数据库,包含基于scPDB(2012)中7028个复合物晶体结构构建的117423个药效团模型,并根据不同的靶标类型进行了分类,是目前市场上最大的受体-配体复合物药效团数据库。结合PharmaDB,Discovery Studio可以快速有效地进行反向找靶、中草药有效成分的确定以及化合物毒副作用评价。

 

基于小分子的药物发现和设计模块

  •  DS QSAR,DS QSAR+

定量构效关系研究工具。可以计算接近千种与生物活性或ADME/T性质相关的描述符,包括分子拓扑描述符、分子指纹在内的一系列基本性质。同时可以调用半经验量子力学程序VAMP计算与电子相关的描述符。还提供了多种统计工具,如Bayesian模型、多元线性回归、偏最小二乘法等,用于对各种复杂数据进行建模和数据挖掘。

 

  •  DS MMP

能够利用以前的实验数据快速获取活性悬崖(activity cliff),用来理解结构已知的化合物相关基团之间性质差异,从而设计结构新颖的化合物。

 

  •  DS DMOL3 Descriptor

使用基于泛函密度理论的量子力学程序DMOL3计算分子中与电子相关的描述符。

 

  •  DS Library Design

大规模组合化学库的构建和分析工具。Library Design模块提供了一整套专为化学库设计而定制的分子相似性和多样性聚类分析方法。用户可以快速地构建各种组合化学库,应用强大的统计学分析和显示工具对组合化学库的各种性质进行分析和比较,在化学库设计过程中使用Pareto优化方法优化多种性质等,以达到用户按实际需要对化合物库进行整理和改造的目的。

 

  •  DS ADMET & TOPKAT Toxicity Bundle

提供了从化学结构预测吸收、分布、代谢、排泄(ADME)和毒理性质的工具。优化ADME/T性质在药物研发过程中是非常关键的,因为据统计超过80%的新化学实体在新药研究的后期被淘汰。初步估计这些失败的原因有一半是由于ADME/T性质不符合要求。ADMET模块提供了计算ADME/T预测值的工具,能够在药物发现的早期阶段就对可能有问题的新化学实体进行预测。运用这些模块将显著地降低药物发现的费用,同时节省了成功候选药物发展和评估的时间。DS ADMET现在包含了血浆蛋白结合、肝毒性、人细胞色素P450 2D6酶结合、被动的肠内吸收性、血脑屏障穿透性、25合下的水溶性等6个模型。建立这些模型的数据来源于大量文献报道和实验的数据,同时这些模型都得到了广泛的验证。它们可以用来分析和设计虚拟组合库,也可以用来分析单个分子。TOPKAT模块提供了化合物毒理性质预测工具。通过化合物的二维结构信息构建高质量的QSTR(定量结构-毒性关系)模型,并对各类有机化合物的诸如急性毒性、慢性毒性、诱变性、再生性等毒理性质进行预测,同时还可以考虑化合物对环境毒性的影响,大大节省实验的时间和投入。DS TOPKAT的专利技术——“最佳预测空间”评估验证技术(OPS ——Optimum Prediction Space),以及高效的批处理预测能力,使得它可以对大批量的有机化合物的毒理性质进行快速而准确的预测,满足各类企业和研究机构对化合物进行毒理研究的需求。目前,DS中所有TOPKAT毒性模型均以QMRF格式提交至欧洲委员会联合研究中心,遵循QSAR模型验证的OECD原则,保障了其规范性和可靠性。研究者也可以将自己的毒性数据与已有的毒性数据进行整合,构建新的TOPKAT毒性模型。

 

生物大分子X-ray晶体结构解析模块

  •  DS X-RAY

X-ray科学功能模块为从事X射线晶体学家和基于结构的药物设计科学家提供了从X射线晶体学实验数据到结构构建和精修的全套工具和工作流程。基于成熟的CNX软件包和DS的流程搭建平台,可以很方便地通过工具面板、工作流程、命令行等多种方式实现结构的检测和精修,包括产生电子密度图、去除水分子、验证配体的位置和相互作用等操作。此外,还可以进行蛋白-配体复合物结构的高通量预测计算。通过配体在蛋白中的放置、结构优化、溶剂化等一系列自动流程化的运作来实现蛋白-配体复合物结构的高通量计算。

 

► 问:Discovery Studio 4.0有哪些力场?

     答:CHARMm、CHARMm Polar H、charmm19、charmm22、charmm27、charmm36、CFF、MMFF


► 问:Discovery Studio 4.0动力学有哪些计算引擎?

     答:在原有的CHARMm引擎的基础上,4.0又迎来了NAMD。给您更多的选择。


► 问:Discovery Studio 4.0能够分析的非键相互作用有哪些?

     答:DS4.0将对非键相互作用进行了重新的设计。类型分为了三种favourable、unfavourable、unsatisfied。

             Favourable包括:Hydrogen Bonds、Electrostatic、Hydrophobic、Halogen、Miscellaneous

              Unfavourable包括:Steric Bumps、Charge Repulsion、Acceptor/Donor Clash、Metal Repulsion


► 问:构建及验证基于受体-配体复合物药效团CBP

   答:随着 X-射线晶体衍射和核磁共振技术的进步,大量的蛋白结构被解析,尤其是如果受体和抑制剂复合物结构已知,则从复合物结构中可以得到抑制剂中对活性贡献较大的基团及其空间分布。因此,在基于活性配体构建药效团模型,即 HipHop 和 HypoGen 方法以及基于受体的药效团模型 SBP 方法的基础上,Discovery Studio 3.0 又增加了基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型的功能(Receptor-Ligand Pharmacophore Generation)。


► 问:构建基于受体结构的药效团模型(SBP)的基本介绍?

  答:Structure Based Pharmacophore(SBP)利用已知或假设的蛋白活性位点从受体位点的特性直接得到相互作用位点图,并且将这个信息转化成适用于快速三维数据库检索的药效团模型。这些相互作用位点图还可以进行编辑、分类,以确保只有最重要的信息会被保留下来用于虚拟筛选。同时 SBP 中还可考虑受体活性位点处氨基酸残基的空间排布,使得通过虚拟筛选得到的分子不仅满足和受体结合位点化学特征上的互补,还可以在空间上很好地结合在活性位点空腔处。 SBP 引入了那些使用受体结构信息的最佳方法,这些方法已经在高通量筛选的实验环境中所使用。


► 问:构建具有活性预测能力的药效团(Hypogen)的特点是什么?

     答:Hypogen能够构建3D QSAR Pharmacophore 并利用其来预测化合物的活性及指导化合物的优化以提高活性。


► 问:构建基于分子共同特征的药效团模型(HipHop)的原理?

  答:HipHop通过发现一系列配体小分子所共有的化学特征,并基于这些共同特性结构的比对叠合自动生成药效团模型,用户可以使用共有的特征药效团去搜索化合物数据库来寻找可能的先导分子。基于分子共同特征的药效团模型同样也可以用于探索一系列具有相似活性但结构却不同或者结构柔性较大的分子的构效关系。


► 问:Discovery Studio中有几种药效团模型的构建方法呢?

     答:在Discovery Studio中,共有四种药效团模型构建方法,分别是HipHop,Hypogen,SBP,CBP。


► 问:药效团模型如何理解?

     答: 并不是代表某个分子或某个具体官能团

               代表一组化合物与同一受体一些重要的相互作用

               可以认为是大量活性化合物的共同成药特征


► 问:蛋白不对接小分子,能不能查看结合位点有哪些氨基酸,如何操作?

  答:首先可以通过实验数据或文献信息(关键氨基酸)判断结合位点,如果没有上述信息可以采用DS中Find Sites from Receptor Cavities工具来找寻潜在的活性位点,然后再查看活性位点处残基即可。


► 问:进行蛋白同源建模时,对模板蛋白的同源性要求是多少?

    答: 模板同源性越高得到的模型质量越高,同源性越低则虽然可以构建模型但可靠性却大大降低,因此尽可能找同源性高的模板来进行模建,如果条件不允许那么通常同源性最好也能在30%以上。


► 问:DS中哪一个模块是对分子对接进行评价的,如何比较同一配体对接蛋白的不同构象,如何比较不同配体对同一蛋白的对接效果,以及如何评价或计算对接的稳定性?

    答:分子对接结果的评价可以采用不同的方法:对接打分比较、作用模式及相互作用(如氢键等)的观察、参与作用的氨基酸残基是否符合实验结果或文献调研信息、结合能等,这些评价方式同时适用于相同配体的不同对接构象以及不同配体的对接结果,其中氢键、pai-pai键相互作用可以通过点击Tools/Receptor-ligand Interactions/ Visualize Receptor-Ligand Interactions下选项来显示,受体-配体结合能可以通过Calculate binding energy模块来实现;


► 问:请问用CDOCKER或者Ligandfit做对接的时候,能不能随便的改变某一个或某几个氨基酸的取向呢?

    答:这两种对接方法都是半柔性对接算法,也就是说蛋白在对接过程中都是保持刚性的,因此氨基酸残基都只保持初始构象,不会作任何变动。

如果你想要考虑残基的构象变化因素,建议可以采用柔性对接方法。

► 问:通常情况下在做分子对接的时候需要对蛋白和配体分子做那些准备呢?

    答:一般说来,蛋白一定要经过Clean Protein处理,小分子一定要经过加氢处理,这是所有的对接和药效团所通用的。

如果使用CDocker的话,建议分别对蛋白和小分子先加力场,然后再对接,否则可能会出现报错。加力场是通过Tools | Simulation | Change Forcefield | Apply Forcefiled,一般采用默认的力场和赋电荷方法即可。
蛋白结构一般是不需要进行优化的。小分子是否优化取决于其来源,如果是来源于数据库,则该小分子的结构一般已经被优化过了,不需要再进行优化,而如果是自己手动画出来的,则一定要进行优化。优化的方法是在Tools | Small Molecules | Minimize Ligands | Full Minimization,该方法可以批量的优化多个小分子,采用默认参数进行优化即可。

► 问:当蛋白的结合位点选定的时候,如何使用Discovery Studio软件将该选定结合位点的区域的重要氨基酸标记出来?

    答:您可以双击选择重要的氨基酸,右键 | Labels | Add来添加标签,如果是要标记氨基酸的话,在弹出的小窗口中设置Objects为AminoAcid。


► 问:工程师您好!我在用CDOCKER对接的时候,怎么没能产生pose?

    答:CDOCKER没有对接结果,一般可以从以下几个方面来考虑:

          1.定义的Binding Sphere的半径:该值只要保证有足够的空间供配体进行对接即可,您设置的30已经很大了,因此并不是影响您对接结果的原因,建议还是可以调小一点;

         2.使用高温动力学产生多构象时的步数:即Random Conformation下的Dynamics Steps参数项,增大该参数,可以使配体产生更合理的多构象;
         3.配体对接入蛋白活性位点之后的Orientation参数:即Maximum Bad Orientations和Orientation vdW Energy Threshold两个参数,增大这两个参数,可以获得更多的对接pose。
因此,建议您可以对后两点提到的参数进行调整。

► 问:如何索取最新版的Discovery Studio Visualizer?

     答:以下是您索取的DS3.5 Visualizer下载链接:http://www.neotrident.com/newweb/Downs.asp?DownCata=1


► 问:Discovery Studio Visualizer与我的显卡不兼容怎么办?

     答:Discovery Studio详细的硬件(包括显卡)和系统配置需求见以下链接:

             http://accelrys.com/products/discovery-studio/requirements/technical-requirements-310.html


► 问:药效团的彩色小球代表什么意思呢?

     答:彩色球体即以下几种药效特征元素:绿色-氢键受体,蓝色-疏水中心,红色-正电荷中心。

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