药物设计-潜在降血糖药磷酸二酯酶9A抑制剂的研究

时间:2015-04-27

分子对接(molecular docking是基于结构药物设计的核心模拟手段,依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程,模拟受体-配体相互作用,预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术,科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选,药物分子的结构改造,药靶相互作用的机理研究等工作,从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,共有四种对接程序,包含LibdockLigandFitCDOCKERFlexibleDocking,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求,为其提供配体受体间相互识别的“利器”。
 

ref:J. Med. Chem. 2014, 57, 10304−10313.  IF=5.48

链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm500836h
 

      糖尿病(DM)是一类代谢性疾病,是全球公共卫生的威胁,它的特征是血糖长时间高于标准值。因此,寻找强效且具有较少副作用的降血糖药物就非常迫切。磷酸二酯酶9(PDE9)抑制剂已经被发现是治疗糖尿病和阿尔兹海默症的潜在疗法。本文作者前期基于结构的药物设计方法发现了化合物28s可以有效抑制PDE9A(IC50=21nM)并且对其它亚型的PDEs都具有较好的选择性。在本文当中,文章作者以化合物28s为基础,基于构效关系的分析发现了化合物3r,该化合物对PDE9A的活性有了较大提高(IC50=0.6nM),且对其它亚型PDEs的选择性至少有150倍。文章还基于PDE9A-3r和PDE9A-28s复合物晶体结构分析了这两个化合物同PDE9A之间的结合模式和非键作用有很大不同,从分子水平解释了化合物3r比28s活性提高的作用机制。此外,文章还基于Discovery Studio2.5.5,采用CDOCKERLigandFit对接技术分析了其它化合物同PDE9之间的作用模式,从而从分子水平解释了其构效关系。

 

图一. PDE9抑制剂结合方式的比较。(A)PDE9-3r(黄色)和PDE9-28s(兰色)复合物晶体结构的叠合。(B)PDE9-3r(兰色和黄色)和PDE9-(R)-BAY73-6691(浅橙色和绿色)复合物晶体结构的叠合。

 

 

 

为什么选择Discovery Studio?
1. Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
2. Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
3. Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。