抗体设计 - 为抗体可变区建模预测VH-VL的结构取向

时间:2015-02-13

Prediction of VH-VL domain orientation for antibody variable domain modeling
Proteins: Structure, Function and Bioinformatics  DOI10.1002/prot.24756  IF:2.921
文章链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/prot.24756/abstract
 
      抗体在临床治疗和诊断过程中的重要性越来越高,不仅推动了对抗体结构研究和理解,同时对在抗体结构无法获得时,通过同源建模方法来预测抗体的结构以进行抗体合理设计(如抗体的人源化)的需求也越来越来越高。抗体的同源建模的准确预测还存在着诸多棘手的问题,除了CDR-H3构象的预测是个大难题外,重链VH和轻链VL的取向也是同源建模中必须考虑的问题,因为VH-VL结构域的取向共同决定着抗体的特异性和亲和力。
 
      ABangle(如图1所示)是目前最能够有效描述VH-VL取向的方法之一,作者们采用Pipeline Pilot的DataModeling模块中的随机森林法,以序列为基础,来预测ABangle的六个参数,从而构建了一个能够快速预测VH-VL取向的模型。通过对模型进行序列的验证,模型达到了较好的准确性,Q2达到0.54 ~ 0.73。同时与AMAII数据集中的同源建模模型相比,基于VH-VL取向预测的模型,与晶体结构的平均根均方偏差(RMSD)也有较大的提高。
 

图1 ABangle示意图:参考平面(左)和定向矢量(右)。矢量C是贯穿于VH和VL的参考平面上的,且在351无重复的训练集中最保守距离的点。矢量H1与H2、 L1与L2则分别是VH和VL在参考平面上的惯性矢量。而六个ABangle参数分别为:HL,H1过C到L1形成的扭角;HC1,H1和C的夹角;HC2,H2和C的夹角;LC1,L1和C夹角; LC2,L2和C的夹角;以及dc,即C的长度。