药物设计-探索青色素化合物作为蛋白质精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)选择性抑制剂的研究

时间:2015-02-13

分子对接(molecular docking)是基于结构药物设计的核心模拟手段,依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程,模拟受体-配体相互作用,预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术,科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选,药物分子的结构改造,药靶相互作用的机理研究等工作,从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,共有四种对接程序,包含Libdock、LigandFit、CDOCKER、FlexibleDocking,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求,为其提供配体受体间相互识别的“利器”。
 
ref:J. Med. Chem., Articles ASAP, Publication Date (Web): January 5, 2015 (Article) .
  IF=5.48
链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm501452j
 
      蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)是一种在哺乳动物中常见的酶,负责对蛋白质底物中的精氨酸进行甲基化。蛋白质精氨酸甲基化是一种广泛的翻译后修饰方式,涉及RNA加工、转录调控、信号转导、DNA修复等多种细胞过程。根据甲基化程度和位置,PRMTs可划分为I、II、III三大类,其中PRMT1属于I类,且占据了体内80%以上的精氨酸甲基化过程。PRMT1的过表达异常与肿瘤、肾病、心血管系统疾病等密切相关。因此,研发选择性的PRMT1抑制剂,不仅可将其作为化学探针用于研究PRMT1的生物学功能,也为治疗疾病提供了候选药物。前期工作已经发现二甲川青色素化合物可以有效地抑制PRMT1活性。基于此,本文系统研究了一系列青色素化合物的构效关系,并且发现五甲炔花青化合物,E-84(化合物50),可以显示出mMol级别的PRMT1抑制活性,且具有6-25倍的对CARM1、PRMT5、PRMT8选择性。细胞活性表明化合物50可以渗透细胞膜,抑制细胞PRMT1的活性,阻止白血病细胞的增殖。此外,文章基于Discovery Studio 4.0,采用DS CDOCKER分子对接技术预测了化合物50同PRMT1的作用模式和作用机制,对接结果表明化合物50可能部分占据了辅因子的结合位点,从而阻止辅因子和底物精氨酸的接近,这也为后续进一步优化该先导化合物提供指导。
 
图一.  化合物50的对接结果。(A)化合物50的结合口袋,棕色表示疏水面,蓝色表示亲水面,化合物50的构象1显示为黄色,辅因子SAH显示为绿色,PRMT1_aX(-)显示为飘带;(B)构象1同残基之间的非键作用;所涉及残基显示为天蓝色,虚线表示非键作用:疏水作用-浅紫色,静电作用-棕色,氢键-绿色;(C)化合物50 的10个构象叠合至结合口袋,其中构象1显示为黄色;(D)化合物50的10个构象同PRMT1_aX(-之间非键作用直方图。
 
 
为什么选择Discovery Studio?
1. Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
2. Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
3. Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。