药物设计-BTG3抑制肿瘤机制的确定及抗肿瘤短肽的设计

时间:2015-02-13

分子对接(molecular docking):基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置,然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏,并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果,能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
 

Ref:Cell Death and Disease (2015) 6, e1584 IF=5.177

DOI:http://dx.doi.org/10.1038/cddis.2014.550
 

      BTG3(B细胞易位基因3)可以结合和抑制E2F1作为p53的靶标,虽然已知BTG3可以下调人肿瘤细胞的转移,但目前BTG3抑制肿瘤的机制还不清楚。本文提出了BTG3结合和抑制AKT激酶,从而下调肿瘤的机制。并且发现了来自BTG3的一段小肽具有同样的抑制AKT激酶的活性,为设计抗肿瘤多肽药物和肿瘤的治疗方法提出了新的思路。作者首先确定BTG3短肽作用AKT激酶的位置为PH和激酶区域,之后通过序列比对的方法,确定了哺乳动物和两栖动物BTG3的保守氨基酸H242、W243,之后采用丙氨酸扫描的方式对这两个氨基酸进行验证,发现短肽中这两个氨基酸突变为ALA之后,会失去抑制AKT激酶的活性。之后采用分子对接的方法,将短肽对接到AKT的PH激酶结合域间区域(PDB ID 3O96),对接结果表明,短肽C5-C具有AKT抑制剂类似的结合模式,会使AKT失去活性。之后作者采用定点诱变的方式对全长的BTG3两个保守氨基酸H242、W243进行突变,发现突变体抑制AKT的活性显著下降。所以通过分子模拟技术,识别的短肽C5-C与AKT的作用模式,并确定了结合中重要的两个保守氨基酸残基H242、W243。
 

(a) Alignment of the C termini of BTG3 from different species. Residues with highconservation are shown in red. (b) Schematic representation showing the Ala substitution in the C5-C mutants.
 

(f)Docking model of the BTG3 C-terminal peptide (residues M236–H252) in the interdomain region of AKT1. The peptide (blue) sits in the interdomain pocket between the PHdomain (orange) and the kinase domain (yellow), locking the two domains in a ‘PH-in’ conformation. 

 

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