计算生物学-在氧化应激情况下DNA氧化性损伤机制的研究

时间:2015-01-15

Ref:0 0 MO N T H 2 0 1 4 | VO L 0 0 0 | N AT U R E | 1 IF=42.351

链接:http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13886.html
 

      DNA氧化性损伤的首要修复是通过体内的DNA聚合酶β的切除氧化部位进行修复,但在氧化应激的条件下,8-oxo-GTP插入到C(胞嘧啶)或A(腺嘌呤)的对位,会导致DNA聚合酶β的无效修复,这牵扯到肿瘤细胞形成的过程。DNA聚合酶β结合有裂口的DNA以Open的构象,同时新的核苷酸进入,DNA聚合酶β构象发生改变,变成Closed的构象。包括两个活性位点,催化位点Mg和核苷酸转换位点,这个复合物构象是最优的对于核苷酸基转换成焦磷酸盐(PPI),之后DNA聚合酶β构象再次打开,释放PPI,再次结合新的核苷酸。本文通过一种新型的成像技术-延时晶体学技术展示,在氧化应激的情况下,氧化核苷酸可以插入到DNA链中,导致DNA的错配,DNA连接酶会终止DNA的复制。分子模拟部分:两个体系运行80ns的分子动力学模拟,体系1包括8-oxo-dGTP(anti)、DNA、DNA聚合酶β、302个结晶水、3个二价镁离子,体系2将8-oxo-dGTP(anti)变成dGTP(anti)。缺失的原子采用基于CHARMm的方式进行添加,DNA聚合酶β采用Discovery Studio中的Prepare Protein 程序补全缺失的1-10号氨基酸残基结构。分子动力学结果表明,在氧化应激的情况下,体系1复合物的结构更加的稳定。主要的原因是活性位点中Mg离子形成的疏水网络汇中,8-oxo-dGTP(anti)具有更加稳定RMSD值,状态更加的稳定。

                                

                                

 

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