化学信息学-药物中的二维和三维环

时间:2014-12-08

药物中的二维和三维环
Two- and Three-dimensional Rings in Drugs
ref:Chem Biol Drug Des 2014; 83: 450–461 IF:2.507
链接:http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cbdd.12260/pdf
 
      基于片段的药物发现(fragment-based drug discovery,FBDD)通常只关注于片面的芳香环片段,然而平面的芳香环片段有诸多的限制:由于是2D结构,使得它的形状的多样化不是很好,无法满足某些靶点的生物活性要求;低水溶性及亲脂性以及其他一些不良性质。而非芳环的非平面3D片段结构在水溶性方面表现得更好,同时其具有更好的形状多样性,使其能够满足多种靶点的特殊空间结构要求。
      为了分析2D和3D结构片段在药物中的重要性,作者使用Pipeline Pilot对已上市的1297个药物进行分析。通过Pipeline pilot作者能够快速地分离出药物分子中的环结构片段,判断是2D还是3D结构,分子的相似性分析及各种理化性质及分子形状描述符的计算,并对数据进行统计分析。
      分析结果显示,1297个药物中,仅有65个药物没有任何的环结构,显示了环结构在药物中的重要性。这些药物共包含了433个独立的片段,其中2D片段为101个,3D片段为332个(含135个杂合的3D-h片段)。
 
图1 二维环和三维环的定义:以茚地那韦为例,苯和吡啶等芳香环的所有原子都sp2杂化,为平面结构,故称为2D环(绿色);其他环由于空间构象不会在一个平面上故称为3D环(蓝色),其中3D-h(hybrid,杂化)是由芳环和一个3D的环戊烷杂合组成。
 
图2 上市药物根据环大小和环数目的比例分布,以及2D和3D环的分布情况
 
图3 2D和3D环组合在上市药物中的比例
 
图4  2D和3D环在各种靶点药物中的比例分布