计算化学-预测药物主要成分的自氧化性

时间:2014-11-04

Predicting Drug Substances Autoxidation

ref:Pharm Res  DOI: 10.1007/s11095-014-1463-7 IF=3.952

链接:http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11095-014-1463-7

 

      药物的化学降解是药物开发中的常见问题。药物的降解可以发生在原料药的存储过程中,也可以发生在形成制剂的过程中,药物的降解不仅会引起药效的降低,还有可能生成毒副产物,增加药物的不良反应,因此有必要在设计的过程中对药物的稳定性进行筛选。

      药物的降解主要方式有水解作用和氧化作用。其中氧化作用也称为自氧化,它与药物本身较弱的化学特性或者与制剂配方成分有关,氧化的机理如图1所示:(a)药物分子在光照、金属离子或者其他辅料的作用下脱去氢,生成自由基; (b)新生成的自由基可以快速地与氧发生反应,生成过氧化自由基;(c)药物的过氧化自由基可以与另外一个药物分子发生反应,获取氢原子生成过氧化物。同时,还会形成一个新的自由基,从而形成新的循环,加速自氧化的过程。经实验证实,初始化阶段(a)是整个反应的限速步骤,同时反应活性的大小取决于RH键的键解离能(Bond Dissociation Energy ,BDE)。因此,预测药物自氧化能力的大小可以间接地通过计算RH键的键解离能来实现。

                                   

                                                                             图1 自氧化途径的简单示意图
 

作者利用Pipeline Pilot的MSC模块,调用DMol3进行密度泛函(DFT)计算,计算RH键的键解离能,并比较不同方法的计算的准确性和计算时间,最后发现PBE方法在计算准确性和计算时间上都能够较好地满足要求。
 

图2 Pipeline Pilot计算键解离能的Protocol,能够自动调用Material Studio的Dmol3模块进行批量的键解离能计算。


图3 不同DFT计算方法预测键解离能的准确性的比较。