药物设计-TRAF抑制通路的识别及新型抑制剂的发现设计

时间:2014-11-04

分子对接(molecular docking):基于结构的药物设计技术在药物研发中起着非常重要的作用。基于结构的药物设计主要采用的是分子对接技术。分子对接就是把配体分子放在受体活性位点的位置,然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏,并找到两个分子之间最佳的结合模式。分子对接是从整体上考虑配体与受体结合的效果,能够较好避免其他方法中容易出现的局部作用较好而整体结合欠佳的情况。
 

ref:Nat Immunol. 2013 May ; 14(5): 470–479. IF=24.973

链接:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3631463/
 

      本文采用分子对接的方法,来通过虚拟筛选来发现Fbxo3的抑制剂,并指导发现抑制剂的改造工作。对接试验采用Discovery Studio 3.1来进行,对一个含有6507个化合物的实验药物的数据库进行筛选,基于分子对接结果分析,化合物benzathine(苄星青霉素)作为最合适的先导化合物分子。其后以benzathine为骨架,进行分子的设计和改造,设计出先导化合物分子BC-1215,其在通路中的抑制机制如下图:

                            


 

为什么选择Discovery Studio
1. Discovery Studio在多糖研究领域也可以提供一定的解决方案,包括多糖结构的构建、温度或pH对多糖构象的影响、环糊精和小分子相互作用的预测、糖基化对蛋白构象的影响等等,配合舒适的界面窗口,用户可以非常便捷的去完成这一系列的工作;
2. Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
3. Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
4. Discovery Studio中CDOCKER对接程序是基于CHARMm的半柔性对接程序,配体分子的柔性构象空间是采用高温动力学来搜索的,并采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性位点进行优化,从而使对接结果更加精确;
5. Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。