药物设计 - Capsazepine衍生物的QSAR、对接和ADMET研究

时间:2014-09-12

定量构效关系(QSAR研究工具是经典的基于配体分子的药物设计方法,采用数理统计方法研究和揭示化合物活性与其分子结构或理化特性之间的定量变化规则,并利用寻找到的活性与分子性质间的定量变化规则,预测新的化合物的活性,广泛应用于药物、环境科学、农业化学、毒理学等领域。Discovery Studio中提供2D-QSAR和3D-QSAR两种方法,其中2D-QSAR可以计算接近千种与生物活性或ADME/T性质相关的描述符同时提供多种统计工具,如Bayesian模型、多元线性回归、偏最小二乘法等,用于对各种复杂数据进行建模和数据挖掘。

ADMET性质是指分子在有机体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性等性质。如果在药物研发的早期阶段就能依据化合物的ADMET性质对先导化合物进行有针对性的选取和优化改造,这对提高药物研发的成功率以及减少药物研发后期过程中由于ADMET性质问题所造成的资金浪费问题,是非常必要的。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,包含了专门的ADMETTOPKAT模块,其中ADMET模块包含了血浆蛋白结合、肝毒性、人细胞色素P450 2D6酶结合、人体肠内吸收性、血脑屏障穿透性、水溶性6个预测模型;TOPKAT模块可以通过化合物的二维结构信息预测诸如急性毒性、慢性毒性、诱变性、再生性等毒理性质,同时还可以考虑化合物对环境毒性的影响。

Capsazepine衍生物的QSAR、对接和ADMET研究

(QSAR and Docking Studies on Capsazepine Derivatives for Immunomodulatory and Anti-Inflammatory Activity

RefJuly 2014 | Volume 9 | Issue 7 | e100797  IF=3.534

链接:http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0100797

      肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种涉及到系统性炎症细胞因子,同时也是属于引起急相反应的众多细胞因子中的一员,其主要作用是调节免疫细胞功能。经体外测试实验发现辣椒素拮抗剂(Capsazepine)具有显著的TNF-α抑制调节作用。因此,本文基于Discovery Studio3.5,联合采用2D-QSAR、分子对接、ADMET预测等多种模拟技术研究了Capsazepine及其衍生物的抗炎及癌症相关的免疫调节作用机制。文章首先采用DS QSAR中多元线性回归数学统计方法基于TNF-α抑制剂分子构建了2D-QSAR模型,并且基于该2D-QSAR模型预测了一系列共44个Capsazepine衍生物活性,基于该活性预测结果筛选出6个预测活性和Capsazepine活性相当的命中化合物,CPZ-29, CPZ-30, CPZ-33, CPZ-34, CPZ-35和CPZ-36,其中CPZ-33和CPZ-34活性更好。接着文章采用分子对接技术研究了Capsazepine及其6个衍生物同TNF-α的分子间相互作用,并且采用DS ADMETDS TOPKAT预测了其药代动力学特性和毒性特性。最后发现CPZ-33和CPZ-34显示了较高的预测活性,较好的TNF-α结合亲和力,且ADMET预测结果都在可接受范围。这些化合物也为设计新型抑制剂并作进一步的结构改造提供一定指导。

图一:构建2D-QSAR模型的训练集分子和测试集分子预测活性和实际活性相关性曲线图。

图二: ADME性质预测结果

为什么选择Discovery Studio
1.  Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
2.  Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
3.  Discovery Studio中提供2D-QSAR和3D-QSAR两种方法,可以利用化合物结构和活性信息构建QSAR模型,解释化合物构效关系并预测化合物活性;
4.  Discovery Studio中2D-QSAR可以计算接近千种与生物活性或ADME/T性质相关的描述符同时提供多种统计工具,如Bayesian模型、多元线性回归、偏最小二乘法等,用于对各种复杂数据进行建模和数据挖掘。
5. Discovery Studio提供了从化学结构快速而准确地预测吸收、分布、代谢、排泄(ADME)和毒理性质的工具,所有模型数据均来源于大量文献报道和实验的数据;
6. Discovery Studio中TOPKAT模块采用了专利技术——“最佳预测空间”评估验证技术,且最终预测结果可以自动以pdf报告形式显示;
7. Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。