药物设计 - B-Raf激酶抑制剂构效关系的研究

时间:2014-09-12

分子对接(molecular docking是基于结构药物设计的核心模拟手段,依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程,模拟受体-配体相互作用,预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术,科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选,药物分子的结构改造,药靶相互作用的机理研究等工作,从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,共有四种对接程序,包含LibdockLigandFitCDOCKERFlexibleDocking,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求,为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

定量构效关系(QSAR研究工具是经典的基于配体分子的药物设计方法,采用数理统计方法研究和揭示化合物活性与其分子结构或理化特性之间的定量变化规则,并利用寻找到的活性与分子性质间的定量变化规则,预测新的化合物的活性,广泛应用于药物、环境科学、农业化学、毒理学等领域。Discovery Studio中提供2D-QSAR和3D-QSAR两种方法,其中2D-QSAR可以计算接近千种与生物活性或ADME/T性质相关的描述符同时提供多种统计工具,如Bayesian模型、多元线性回归、偏最小二乘法等,用于对各种复杂数据进行建模和数据挖掘。
 

B-Raf酶抑制剂构效关系的研究

(Modification, Biological Evaluation and 3D QSAR Studies of Novel 2-(1,3-Diaryl- 4,5-Dihydro-1H-Pyrazol-5-yl)Phenol Derivatives as Inhibitors of B-Raf Kinase

RefMay 2014 | Volume 9 | Issue 5 | e95702  IF=3.534

链接:http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0095702
 

      随着细胞分子生物学的发展,肿瘤的分子靶向治疗已成为目前抗肿瘤药物研究的重要领域之一。细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通过大量细胞表面受体介导胞内信号传递。在MAPK介导的通路中,Raf/MEK/ERK信号级联因其在大量人类癌症的形成中起重要作用而受到广泛关注。这条通路的突变激活为人们通过抑制这条通路治疗肿瘤提供了可能。其中Raf激酶,特别是B-Raf由于在肿瘤中的突变率高,是目前抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。本文合成了一系列2-(1,3-双环-4,5-2H-1H-吡唑-5基)苯酚化合物(C1-C24),并对其B-Raf抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性进行了测试,其中C6化合物活性最高,对B-RafV600E的抑制活性IC50为0.15uM,对WM2664人体黑素瘤细胞的抑制活性GI50为1.75uM,同已上市药物Vemurafenib和Erlotinib活性相当。基于该化合物实验数据,本文采用Discovery Studio3.1进行了分子模拟,文章采用DS CDOCKER将该系列化合物对接至B-Raf激酶活性位点,考察了该系列化合物同B-Raf激酶的结合模式,并采用DS QSAR基于该系列化合物活性和结合构象信息构建了3D-QSAR模型,解释了该系列化合物的构效关系,为后续化合物的改造提供了一定的指导。
 

图一:对接模型。(A)化合物C6和蛋白3PSD的二维相互作用图;(B)化合物C6和蛋白3PSD结合位点之间三维相互作用图。
 

图二:2-(1,3-双环-4,5-2H-1H-吡唑-5基)苯酚系列化合物的3D-QSAR模型
 

为什么选择Discovery Studio
1. Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
2. Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
3. Discovery Studio中提供2D-QSAR和3D-QSAR两种方法,可以利用化合物结构和活性信息构建QSAR模型,解释化合物构效关系并预测化合物活性;
4. Discovery Studio中2D-QSAR可以计算接近千种与生物活性或ADME/T性质相关的描述符同时提供多种统计工具,如Bayesian模型、多元线性回归、偏最小二乘法等,用于对各种复杂数据进行建模和数据挖掘。
5. Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。