药物设计 - sc-PDB-Frag,基于蛋白-配体相互作用匹配的生物电子等排体替换库

时间:2014-08-08

 

sc-PDB-Frag基于蛋白-配体相互作用匹配的生物电子等排体替换库

sc-PDB-Frag: A Database of Protein−Ligand Interaction Patterns for Bioisosteric Replacements

参考文献:J. Chem. Inf. Model. dx.doi.org/10.1021/ci500282c

文献链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci500282c

 

      生物电子等排体(Bioisosteric)替换在药物化学中具有重要的作用,它通过对化合物进行骨架或取代基替换,提高生物活性或药代动力学性质的同时得到全新的化合物,从而使先导化合物优化和新药设计变得更加容易。传统的生物电子等排体替换基本都是基于分子的2D结构,然后根据经验进行片段替换,为了提高生物电子等排体替换的合理性,作者设计了一种全新的方法——基于蛋白-配体相互作用匹配的等排体替换,并将其做成一个开放的网络应用(http://bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDBFrag/),用户可以方便地通过在线进行先导化合物优化设计。

 

      作者通过将PDB数据库中,挑选出8077个包含有类药性分子的复合物,首先将这些复合物中的配体拆分成片段,用于构建片段数据库,拆分方法有两种,HOME法(只保留环结构片段)和RACAP法(片段为非环结构)。然后,分别计算拆分好的片段在其对应活性位点中的相互作用信息,并转为TIFP分子指纹,筛除相互作用弱的片段。生物电子等排替换时,寻找可以替换的相似片段有四种算法,利用Tanimoto算法计算TIFP相似性;利用Grim计算匹配对间的相似性;利用Pipeline Pilot的ECFP和MDL keys分子指纹计算片段的相似性。

 

主要使用流程和操作步骤如图1、图2:

 

 

 

图1 在sc-PDB-Frag数据库中搜索可能的生物电子等排体片段的步骤

 

图1 Sc-PDB-Frag使用简介:(A)输入PDB ID号或直接画化合物片段(B)在Home或RACAP数据库中筛选符合条件的片段(C)查看片段的信息,并设定电子等排体替换的相似性搜索条件(D)得到的替换结果,点”Align”按钮可以将替换片段叠合到活性位点中(E)在活性位点中查看匹配结果。

 

      Pipeline Pilot在其中所起的作用: Pipeline Pilot在该网络应用的设计和运行中起着重要作用:(1)配体片段的拆分,不过是Home还是RACAP库,都使用Pipeline Pilot进行片段的拆分;(2)分子的相似性打分:ECFP4和MDL keys相似性打分为Pipeline Pilot的固有的相似性搜索算法;(3)分子性质及筛选算法:文中提到的多种化合物理化性质都是使用Pipeline Pilot进行计算的。