药物设计 -人体S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶及其新机制抑制剂卤代腺苷类似物复合物的X射线晶体结构和结合模式分析

时间:2014-08-08

 

同源建模(Homology Modeling方法在众多蛋白结构预测方法当中使用最为广泛且准确性较高。只要给出目标序列与模板蛋白,利用工业标准的快速同源建模方法,便可自动并快速产生优化的蛋白同源模型, 从而极大的方便广大生物大分子研究者及药物研发人员快速了解蛋白结构。Discovery Studio中的MODELER模块是经典的同源建模工具,可以自动完成球蛋白、跨膜蛋白和抗体分子的模建,此外还可以模拟蛋白突变。

分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation是从经典力学出发,把系统看成为微观粒子的集合,通过研究微观状态下的粒子在不同系综的运动方程,计算体系的构型积分,并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量,从而得到体系的宏观特征和基本运动规律。分子动力学模拟可以动态的描述生物大分子和小分子在不同的环境及状态下的构象变化。基于分子动力学模拟技术,科研人员可以准确的预测和优化生物大分子和小分子的三维结构,研究受体-配体相互作用机理,pH值、温度和氨基酸点突变对蛋白结构的影响等等,从而为已有实验现象提供机理的解释,或者为后期的实验设计提供指导。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,具有基于CHARMm的分子动力学模拟引擎及相应的一些列CHARMm力场,可以研究蛋白质、核酸、多糖、多肽、小分子以及相应的复合物。

 

人体S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶及其新机制抑制剂卤代腺苷类似物复合物的X射线晶体结构和结合模式分析

(X-ray Crystal Structure and Binding Mode Analysis of Human S-Adenosylhomocysteine Hydrolase Complexed with Novel Mechanism-Based Inhibitors, Haloneplanocin A Analogues

Ref:Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol. 54, No. 4  IF=5.248

链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1010836?prevSearch=%2522Discovery%2BStudio%2522&searchHistoryKey=

 

      S-腺苷-L-同型半胱氨酸水解酶(SAHH)是一类非常重要的细胞酶,可以催化水解s-腺苷高半胱氨酸为腺苷和L-高半胱氨酸,是一个很具吸引力的广谱抗病毒药物的靶标。目前已报道过两种不同作用机制的SAHH抑制剂。本文设计并合成了一种新型作用机制的SAHH抑制剂,氟代腺苷类似物,可以结合已报道的两种作用机制。为了证实该化合物的抑制机制,本文首次解析获得人体SAHH-氟代腺苷类似物的复合物X-射线晶体结构。此外,文章还设计了一系列卤代腺苷类似物,并结合分子模拟方法和生物测试实验研究了SAHH抑制剂的关键药效特征和同SAHH结合所必需的抑制剂结构特征,该研究成果有助于进一步设计新的SAHH抑制剂并最终研发治疗药物。

      文章所采用的模拟方法包括,采用柔性分子对接技术研究了卤代腺苷类似物同SAHH的结合模式,并且计算了结合能。由于考虑到SAHH在结合了抑制剂分子之后由开放式构象转变为闭合式构象,文章在计算结合能之前,基于Discovery Studio2.5,采用了DS MODELER构建了开放式SAHH的三维结构模型,并采用DS CHARMm对模型进行优化,然后再采用DS CHARMm进行结合能的计算。

图一:人体SAHH开放式和闭合式构象的比较。(a)开放式SAHH的同源模型;(b)闭合式SAHH-氟代腺苷复合物的X-射线晶体结构。

 

为什么选择Discovery Studio
1.  Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
2.  Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
3.  Discovery Studio提供一整套同源建模的工具,使用DS,可以轻松完成所有的同源建模过程,包括模板识别、序列比对、自动建模、模型的评估与优化;
4.  Discovery Studio中同源建模工具可以预测多种类型生物大分子的结构,包括:球蛋白、抗体、跨膜蛋白等;
5.  Discovery Studio中同源建模的核心程序是MODELER,该算法非常经典,目前已发表成百上千的学术文章,学术结果遍布各类杂志,引用率极高;
6.  Discovery Studio中同源模型构建之后有多种模型评估方法,包括:PDF total energy打分、拉氏图以及Profile-3D,可以从不同角度对模型进行全面可靠的合理性评估;
7.  Discovery Studio中分子动力学模拟采用的是经典而强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场,可对分子进行优化;
8.  Discovery Studio中分子动力学模拟结果可以进行完整便捷的模拟轨迹分析;
9.  Discovery Studio中分子动力学模拟可研究对象丰富不单一,如蛋白质、核酸、多糖、多肽、药物小分子以及相应的复合物的模拟;
10.Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。