药物设计 - Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研究

时间:2014-08-08

 

分子对接(molecular docking是基于结构药物设计的核心模拟手段,依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程,模拟受体-配体相互作用,预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术,科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选,药物分子的结构改造,药靶相互作用的机理研究等工作,从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,共有四种对接程序,包含LibdockLigandFitCDOCKERFlexibleDocking,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求,为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

 

Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂的研

(Discovery of Potent Keap1−Nrf2 Protein−Protein Interaction Inhibitor Based on Molecular Binding Determinants Analysis

RefJ. Med. Chem. 2014, 57, 27362745  IF=5.248

链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm5000529?prevSearch=discovery%2Bstudio&searchHistoryKey=

 

      泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)是一种E3泛素连接酶,可以调节转录因子NF-E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)的泛素化过程,是氧化应激反应的主调节器。直接阻断Keap1-Nrf2相互作用已成为一种有前景的研发新型抗氧化剂、抗炎剂、抗癌药的策略,尤其是有机小分子抑制剂,由于其稳定性和生物利用度更好等特点会具有更好的药理优势。本文基于Keap1分子识别因素分析,成功设计了一种有效的Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂,compound 2。该化合物同Keap1的解离常数KD值首次达到个位数纳摩尔级别,为3.59nM。基于荧光分析法,该化合物可以有效阻断Keap1-Nrf2相互作用,EC50为28.6nM。

      本文基于分子动力学方法和能量计算分析了Keap1和Nrf2之间的分子识别模式,发现P1和P2口袋对Keap1-Nrf2相互作用起着关键作用。基于该Keap1-Nrf2相互作用的分析,文章作者设计能够同时占据Keap1的所有口袋的Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂,得到化合物2。接着文章基于Discovery Studio 3.0,采用DS LigandFit分子对接方法验证了设计得到的化合物2同Keap1的作用模式,证实该化合物能够达到作者的设计目的。

图一:基于结构设计Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂。Keap1表面以部分电荷性质着色,小分子以棍棒模型表示。(A)化合物1和2的结构。(B)化合物1和2结合口袋表面,化合物1仅仅占据P3/P4/P5口袋,化合物2则占据整个口袋。(C)两个化合物同Keap1的相互作用模式,相较于化合物1,化合物2能够和Arg形成更多的静电相互作用。

 

为什么选择Discovery Studio
1. Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;
2. Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;
3. Discovery Studio中分子动力学模拟采用的是经典而强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场,可对分子进行优化;
4. Discovery Studio中分子动力学模拟结果可以进行完整便捷的模拟轨迹分析;
5. Discovery Studio中分子动力学模拟可研究对象丰富不单一,如蛋白质、核酸、多糖、多肽、药物小分子以及相应的复合物的模拟;
6. Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。