药物设计-从中草药中寻找潜在的HINI双靶点抑制剂

时间:2014-07-07

 

分子对接(molecular docking是基于结构药物设计的核心模拟手段,依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程,模拟受体-配体相互作用,预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术,科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选,药物分子的结构改造,药靶相互作用的机理研究等工作,从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,共有四种对接程序,包含LibdockLigandFitCDOCKERFlexibleDocking,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求,为其提供配体受体间相互识别的“利器”。

      片段药物设计(Fragment Based Design除传统的虚拟筛选技术之外又一种被广泛认可的、能够切实可行的用于先导化合物识别与发现的药物设计手段。采用片段药物设计技术,科研人员可以在受体结构的指导下有效探测更多的化学空间,从而设计得到结构更具新颖性与多样性的药物分子,并允许对已有的化合物进行改造,是设计Me-Better类药物分子的有效方法。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,包含有多种片段药物设计算法:MCSSLUDIGrow ScaffoldReplace Fragment算法,可以提供完整的片段药物设计解决方案。

      分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation是从经典力学出发,把系统看成为微观粒子的集合,通过研究微观状态下的粒子在不同系综的运动方程,计算体系的构型积分,并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量,从而得到体系的宏观特征和基本运动规律。分子动力学模拟可以动态的描述生物大分子和小分子在不同的环境及状态下的构象变化。基于分子动力学模拟技术,科研人员可以准确的预测和优化生物大分子和小分子的三维结构,研究受体-配体相互作用机理,pH值、温度和氨基酸点突变对蛋白结构的影响等等,从而为已有实验现象提供机理的解释,或者为后期的实验设计提供指导。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,具有基于CHARMm的分子动力学模拟引擎以及完整便捷的模拟轨迹分析程序,可以研究蛋白质、核酸、多糖、多肽、药物小分子以及相应的复合物。

 

一石二鸟:从中草药中寻找潜在的HINI双靶点抑制剂

Two Birds with One Stone? Possible Dual-Targeting H1N1 Inhibitors from Traditional Chinese Medicine

RefPLOS ONE |December 2011 | Volume 7 | Issue 12 | e1002315  IF=3.73

链接:http://www.ploscompbiol.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pcbi.

1002315#pcbi-1002315-g013

 

      世界卫生组织在2009年宣布21世纪第一场全球爆发的流感,正是由甲型流感亚型H1N1(H1N1/09)病毒在世界范围传播所引起的。超过214个国家报道实验室确诊,并已记录超过18449人死亡。流感病毒表面膜蛋白的重要成分包括血凝素(Hemagglutinin)、神经氨酸酶(Neuraminidase)和基质蛋白2 (M2)质子通道,都是病毒上的抗原。血球凝集素共有1~16型,神经氨酸酶共有1~9型。H1NI即具有血球凝集素第1型、神经氨酸酶第1型的病毒。目前神经氨酸酶抑制剂达菲仍是感染了H1N1/09患者的主要治疗药物。然而,耐药病毒株的出现表明目前仍需额外的治疗方式。因此,研发能够同时靶向H1和N1的抑制剂由于可以有效减少由单个目标抗原突变所引起的耐药性,可能会是一种有效的药物研发策略。

      本文基于中草药数据库(829个化合物),采用分子模拟技术筛选发现了三个H1N1双靶点抑制剂,可能可以成为比较合适的双靶点流感药物候选分子。文章首先采用DS LigandFit分子对接技术分别针对H1和N1进行中草药数据库的筛选,挑选出81个能够同时作用于H1和N1的化合物;接着采用DS De Novo Evolution技术,分别基于H1和N1对这81个化合物进行改造;然后将改造之后得到的衍生物进行类药五规则的筛选,之后再次采用分子对接进行筛选,挑选出3个H1和N1对接打分加和较高的分子;最后结合分子对接和DS CHARMm分子动力学技术研究验证了这3个衍生物和靶标之间的相互作用机制。

 

图一:HINI双靶点抑制剂的设计流程。

 

图二:新设计的排名前三的衍生物及其相应的天然TCM化合物

 

       为什么选择Discovery Studio

1.      Discovery Studio中共有四种对接程序,这四种对接算法各有优势,能够满足广大科研工作者的多种应用需求;

2.      Discovery Studio中有多种对接结果的评价分析手段,包括2D/3D相互作用图分析(可以分析氢键、疏水作用、卤键等多种非键作用类型)、结合口袋表面分析、氢键热图、多种打分函数、结合能的计算等;

3.      Discovery Studio中有多种片段药物设计工具,其中LUDI就是一种强大而经典的片段药物设计算法,允许使用者在实验分析之前模拟筛选,并允许对已有的化合物进行改造。

4.      Discovery Studio中De Novo Evolution就是在Ludi连接模式基础上发展而来的基于受体的小分子药物改造方法,在给定母核结构的情况下,DS De Novo Evolution可以自动地为研究人员设计潜在的与与受体结合位点结构和化学特征互补的有高亲和力的小分子化合物,是设计Me-Better类药物分子的有力工具;

5.      Discovery Studio中分子动力学模拟采用的是经典而强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场;

6.      Discovery Studio中分子动力学模拟结果可以进行完整便捷的模拟轨迹分析;

7.      Discovery Studio中分子动力学模拟可研究对象丰富不单一,如蛋白质、核酸、多糖、多肽、药物小分子以及相应的复合物的模拟;

8.      Discovery Studio应用广泛,操作简便,图形化界面十分友好,结果易于分析。