计算生物学 - 基于结构模拟研究HIV-1整合体结构功能关系及其抑制作用机制

时间:2014-07-07

 

分子动力学模拟(Molecular Dynamics Simulation是从经典力学出发,把系统看成为微观粒子的集合,通过研究微观状态下的粒子在不同系综的运动方程,计算体系的构型积分,并以构型积分的结果为基础进一步计算体系的热力学量,从而得到体系的宏观特征和基本运动规律。分子动力学模拟可以动态的描述生物大分子和小分子在不同的环境及状态下的构象变化。基于分子动力学模拟技术,科研人员可以准确的预测和优化生物大分子和小分子的三维结构,研究受体-配体相互作用机理,pH值、温度和氨基酸点突变对蛋白结构的影响等等,从而为已有实验现象提供机理的解释,或者为后期的实验设计提供指导。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中,具有基于CHARMm的分子动力学模拟引擎及相应的一些列CHARMm力场,可以研究蛋白质、核酸、多糖、多肽、小分子以及相应的复合物。

 

基于结构模拟研究HIV-1整合体结构功能关系及其抑制作用机制

Structure-based modeling of the functional HIV-1 intasome and its inhibition

Ref15910–15915 | PNAS | September 7, 2010 | vol. 107 | no. 36  IF=9.737

链接:http://www.pnas.org/content/107/36/15910.long

 

      HIV-1中病毒编码的酶有三种,即逆转录酶、蛋白酶和整合酶。逆转录病毒DNA到宿主染色体的整合是复制周期中必不可少的一步,整合酶因可将艾滋病病毒的遗传物质整合到宿主细胞DNA序列上而得名,它对艾滋病毒的复制具有关键的作用,因此,被认为是抗艾滋病病毒的适当药物靶位。Raltegravir和Elvitegravir就是两种HIV-1整合酶链转移抑制剂(INSTI)。HIV-1整合体由整合酶和逆转录得到的病毒DNA末端所组成。临床研究表明,相较于游离的HIV-1整合酶,抑制剂更倾向于靶向结合了DNA的整合酶,这也表明HIV-1整合体结构和功能的研究对开发二代INSTI以抑制病毒抗药性非常重要。

      本文以原型泡沫逆转录病毒(PFV)整合酶-病毒DNA复合物晶体结构为模板,基于HIV-1整合酶部分结构域晶体结构(NTD-CCD和CCD-CTD)构建了HIV-1整合体结构及其同抑制剂结合的结构模型,并采用Discovery Studio 2.5DS CHARMm对模型进行了优化(具体功能模块:DS Loop RefinementDS MinimizationDS Standard Dynamics Cascade)。基于该模型结构,文章研究了INSTI对HIV-1整合酶的抑制作用机制及HIV-1对RAL和EVG对耐药机制,为开发新的药物,抑制病毒对一代INSTI耐药性,提供了一定指导。

图一:HIV1整合体结构模型

 

图二:整合酶链转移抑制剂INSTI同HIV-1整合体之间相互作用

 

       为什么选择Discovery Studio

1.      Discovery Studio中分子动力学模拟采用的是经典而强大的CHARMm计算引擎及CHARMm系列力场,可对分子进行优化;

2.      Discovery Studio中分子动力学模拟结果可以进行完整便捷的模拟轨迹分析;

3.      Discovery Studio中分子动力学模拟可研究对象丰富不单一,如蛋白质、核酸、多糖、多肽、药物小分子以及相应的复合物的模拟;

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