药物设计 - E-Novo高效的基于结构的先导化合物优化工作流

时间:2014-06-05

E-Novo高效的基于结构的先导化合物优化工作流

E-Novo: An Automated Workflow for Efficient Structure-Based Lead Optimization

参考文献:J. Chem. Inf. Model. 2009, 49, 1797–1809

文献链接:http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ci900073k

 

      诸多X射线晶体衍射数据显示,同一系列化合物在同一受体或活性位点中的结合构象非常的相似。这表明,对于晶体结构中有类似化合物的分子对接,完全的分子对接不仅没有必要的,还有可能增加获取对接构象出错的几率。百时美施贵宝的药物科学家利用这个原理,利用Pipeline Pilot开发了一个先导化合物优化的工具E-NOVO。它能够具有给定的已结合到活性口袋的骨架结构片段,自动添加各种侧链基团,枚举出诸多新化合物,然后将新化合物叠合大到骨架中;接着在利用CDOCKER的基于片段的限制性对接,对分子进行对接打分;为了进一步提高对接的准确性,E-NOVO还使用基于CHARMm力场的MMPB(GB)SA打分方法对分子进一步验证。

      为了E-NOVO检测的准确性,作者在多个酶的抑制剂的已有数据进行验证,包括Src酪氨酸激酶、CDK2激酶,b分泌酶,factor Xa, HIV蛋白酶,凝血酶。结果表明,E-NOVO不仅能够快速获得先导化合物优化过程中所需的新化合物,而且能够进行准确的打分。

 

快速先导化合物优化工具E-NoVo的工作流程

 

E-NoVo在Pipeline Pilot中截图及参数

E-NoVo用于Src激酶抑制剂的先导化合物的优化